Возраст на момент постановки диагноза относительно выживаемости после рака груди: когортное исследование

Возраст является важным фактором риска рака груди, но предыдущие данные противоречивы относительно того, связан ли возраст пациента на момент постановки диагноза с выживаемостью при раке груди. В настоящем исследовании возраст на момент постановки диагноза оценивается как прогностический фактор для рака груди у большой группы пациентов в одном учреждении.

Методы

За всеми 4453 женщинами, у которых в период с 1961 по 1991 год был диагностирован рак груди в университетской больнице Мальмё, Швеция, в течение 10 лет наблюдались показатели смертности от рака груди (BCSM) в разных возрастных группах. Соответствующие относительные риски (ОР) с 95% доверительными интервалами были получены с использованием анализа пропорциональных рисков Кокса. Все анализы были скорректированы с учетом возможных искажающих факторов и стратифицированы для вовлечения подмышечных лимфатических узлов (ALNI) и периода диагностики.

Результаты

По сравнению с женщинами в возрасте от 40 до 49 лет, те, кто был в возрасте до 40 лет (ОР: 1,40; 95% ДИ: от 1,04 до 1,88) и старше 80 лет (ОР: 1,80; 95% ДИ: от 1,45 до 2,25), имели статистически значительно выше 10-летняя смертность. С поправкой на возможные факторы, влияющие на факторы, включая стадию постановки диагноза, ассоциации оставались статистически значимыми только для женщин в возрасте 80 лет и старше. В анализах, стратифицированных по ALNI, у женщин с отрицательным ALNI в возрасте до 40 лет статистически значимо выше пятилетняя смертность (ОР: 2,65; 95% ДИ: от 1,23 до 5,70). В анализе, стратифицированном по диагностическому периоду, сохранялась положительная связь между женщинами в возрасте до 40 или в возрасте 80 лет и старше и высоким уровнем BCSM со статистически значимыми результатами для женщин в возрасте 80 лет и старше во все периоды.

Выводы

У женщин в возрасте до 40 лет прогноз был неблагоприятным, и эта связь была наиболее сильной среди молодых женщин с отрицательным раком молочной железы по подмышечным лимфатическим узлам. Возраст 80 лет и старше был прогностическим фактором плохой выживаемости, независимо от стадии постановки диагноза и диагностического периода.

Задний план

Возраст является важным фактором риска рака груди, но также предполагалось, что возраст пациента на момент постановки диагноза связан с выживаемостью при раке груди [1,2]. Было высказано предположение, что молодой и пожилой возраст могут быть неблагоприятными прогностическими факторами, но данные противоречивы [3-5]. Поскольку рак груди является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин в возрасте до 40 лет и примерно одна треть случаев рака груди диагностируется у женщин в возрасте 70 лет и старше, важно уточнить связь между возрастом на момент постановки диагноза и выживаемостью при раке груди [2] . Предыдущие данные противоречивы относительно того, существует ли плохой прогноз у молодых женщин на всех стадиях или только у женщин с небольшими опухолями и без поражения подмышечных лимфатических узлов (ALNI) [6-11]. Что касается пожилых людей, некоторые исследования показали, что у пожилых женщин неблагоприятный исход [5,12,13],в то время как несколько исследований не обнаружили ассоциации [4,14], а одно крупное исследование даже показало, что у пожилых женщин с ALNI-отрицательными опухолями благоприятный исход [15].

Потенциальная причина противоречия предыдущих данных может заключаться в том, что использовались разные пороговые значения для возраста, а также для широких возрастных групп. Кроме того, в несколько исследований были включены только молодые или пожилые женщины, а не все возрастные категории. Кроме того, многие предыдущие исследования либо состояли из небольших наборов данных, либо включали несколько учреждений. Время наблюдения во многих исследованиях также варьировалось в пределах когорты, с возможным результатом, что пациенты с самым длительным периодом наблюдения могут иметь ложно низкие показатели смертности из-за накопленного количества человеко-лет.

Настоящая когорта состоит из большого неизбираемого материала всех женщин, у которых был диагностирован инвазивный рак груди в одном учреждении в Швеции в период с 1961 по 1991 год. Было включено общее количество 4453 случая, и была собрана информация о клинических факторах и характеристиках опухоли, таких как размер опухоли. , ALNI и отдаленные метастазы [16]. Данные отслеживались посредством привязки записей к Шведскому регистру причин смерти, и вся когорта имела такое же время наблюдения - 10 лет. Большой размер когорты позволил использовать узкие возрастные группы в анализе, чтобы изучить развитие во времени и стратификацию по другим прогностическим факторам и диагностическому периоду.

Целью настоящего исследования было оценить возраст пациента на момент постановки диагноза как прогностический фактор для рака молочной железы на большом наборе данных в одном учреждении, а также изучить роль факторов, включенных в стадию постановки диагноза (размер, ALNI и отдаленные метастазы). ) и период диагностики этой потенциальной ассоциации.

Методы

База данных рака молочной железы Мальмё

Когорта исследования состоит из всех случаев инвазивного рака груди у женщин в Мальмё, Швеция, диагностированного в период с 1 января 1961 года по 31 декабря 1991 года. Все они проходили лечение в одном учреждении, университетской больнице Мальмё, и никаких направлений в больницу или из нее не производилось. для пациентов с раком груди. Все жители Швеции зарегистрированы под уникальным 10-значным идентификационным номером. Пациенты с раком молочной железы были идентифицированы путем изучения клинических записей и привязки записей к Шведскому реестру рака, что составляет основу базы данных рака молочной железы Мальмё. Все это было выполнено одним хирургом, который также подтвердил все диагнозы рака груди, изучив гистологический материал, рентгеновские исследования и медицинские записи [16]. Настоящее исследование было одобрено региональным этическим комитетом в Лунде, Швеция (номер одобрения: LU-Dnr 615/2004).

Клинические данные и характеристики опухоли

Хирург, выявивший случаи и построивший базу данных, также собрал данные о дате постановки диагноза, статусе менопаузы, росте, весе, паритете, латеральности, местонахождении опухоли и отдаленных метастазах через медицинские записи и Шведский регистр рака. Информация о размере опухоли, гистологическом типе и ALNI была получена при гистопатологических исследованиях. Тип опухоли был классифицирован с использованием модификации классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), предложенной Linell et al. [17]. ALNI был разделен на положительный, отрицательный или неизвестный, если не выполнялась подмышечная диссекция.

Возраст на момент постановки диагноза

Возраст на момент постановки диагноза был получен посредством записи связи между Шведским регистром населения и Шведским регистром рака. Эта информация была доступна для всех случаев в настоящем исследовании. Впоследствии женщины были разделены на шесть возрастных групп:

Следовать за

Срок наблюдения был ограничен 10 годами после постановки диагноза. За этим решением стояли две важные причины; Во-первых, большинство рецидивов и смертей от рака груди происходит в течение 10 лет, а во-вторых, пациенты, диагностированные в первый диагностический период, накопили большое количество человеко-лет по сравнению с пациентами в более поздние диагностические периоды. Это привело бы к ложно низким показателям смертности пациентов, диагностированных во время первого и второго периодов. Чтобы идентифицировать всех умерших пациентов в течение периода последующего наблюдения, идентификационные номера случаев были связаны со шведским регистром причин смерти (до 31 декабря 2007 г.), который также содержит информацию о дате смерти и основной причине смерти. как второстепенные причины смерти. Первичной конечной точкой этого исследования был рак груди как основная причина смерти.

Исследуемая популяция

Всего за период исследования (с 1961 по 1991 год) в Мальмё был диагностирован рак груди у 4453 женщин. Из них 111 женщин были исключены, поскольку им был поставлен диагноз рака груди при вскрытии, 10 женщин были исключены из-за отсутствия информации по всем параметрам, 109 женщин были исключены из-за того, что у них ранее был диагностирован рак груди, и 104 женщины были исключены из-за отсутствия информации по всем параметрам. двусторонним карциномам. Следовательно, окончательная популяция исследования состояла из 4 119 женщин.

Статистические методы

Сравнивались шесть возрастных групп по клиническим факторам и характеристикам опухоли. Для последующего анализа возрастные категории оценивались по отношению как к пятилетнему, так и к 10-летнему периоду наблюдения. Временной шкалой для исследования была дата постановки диагноза до смерти или до конца периода последующего наблюдения, что давало каждому человеку потенциальный максимум 5 и 10 лет в анализах, соответственно. Отсутствующие значения в ковариатах были выделены в отдельную категорию. Показатель смертности от рака груди (BCSM) был рассчитан на 10 000 человеко-лет в разных возрастных категориях. Соответствующие относительные риски (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) были получены с использованием анализа пропорциональных рисков Кокса. Предположение о пропорциональных рисках было подтверждено с использованием графика «логарифм минус логарифм». В качестве эталона использовались женщины в возрасте от 40 до 49 лет на момент постановки диагноза.Причина выбора этой возрастной категории заключалась в том, что самая младшая возрастная группа включала только 164 субъекта, а также предполагалось, что потенциальная связь между возрастом и выживаемостью является бимодальной [13]. Все анализы Кокса впоследствии были скорректированы с учетом факторов, определяющих стадию опухоли; размер опухоли, ALNI и отдаленные метастазы. В третьей модели все анализы были также скорректированы с учетом других потенциальных прогностических факторов. Во-первых, путем корректировки по одному фактору за раз, а во-вторых, по всем потенциальным прогностическим факторам одновременно. Единственная переменная, на которую не была внесена поправка, - это статус менопаузы, поскольку почти все женщины в двух самых молодых возрастных группах находились в пременопаузе, тогда как все пациентки в трех старших возрастных группах находились в постменопаузе. Впоследствии все анализы были стратифицированы как на ALNI, так и на диагностический период,чтобы выяснить, могла ли отложенная диагностика повлиять на результаты.

Было высказано предположение, что у женщин младше 35 лет прогноз может быть неблагоприятным [18]. Это было исследовано с помощью анализа чувствительности, разделившего женщин в возрасте до 40 лет на две группы; до 35 лет и от 35 до 39 лет. В этом анализе использовалась та же контрольная группа (от 40 до 49 лет).

Результаты

Характеристики пациента с учетом возраста на момент постановки диагноза

Клинические факторы и характеристики опухолей шести возрастных групп показаны в таблице 1. Отдаленные метастазы на момент постановки диагноза чаще встречались с возрастом. Значительно больше отсутствовало данных о состоянии подмышечных лимфатических узлов для самой старшей возрастной категории (≥80 лет). Чаще всего пожилых женщин считали непригодными для хирургического вмешательства, а также реже этим женщинам подвергали подмышечную диссекцию.

Возраст на момент постановки диагноза относительно выживаемости

Молодой возраст (

При одной поправке на искажающие факторы два фактора, которые оказали наибольшее влияние на результаты, - это ALNI и размер опухоли. ALNI снизил ОР для самой младшей возрастной категории с 1,34 (95% ДИ: от 0,94 до 1,92) до 0,97 (95% ДИ: от 0,74 до 1,27), а ОР для самой старшей возрастной категории с 1,93 (95% ДИ: от 1,50 до 2,48) до 1,09 (95%). % ДИ: от 0,78 до 1,51) в течение пятилетнего периода наблюдения.

В анализе чувствительности женщины в возрасте до 35 лет (53 женщины) имели ОР 1,36 (95% ДИ: 0,77–2,42), а женщины от 35 до 39 лет (111 женщин) имели ОР 1,36 (95% ДИ: 0,89). до 2,06). В течение 10-летнего периода наблюдения у женщин в возрасте от 35 до 39 лет статистически значимый ОР составлял 1,50 (95% ДИ: 1,07–2,11), тогда как результат для женщин до 35 лет не достиг статистической значимости с ОР 1,23. (95% ДИ: от 0,75 до 2,02).

Возраст на момент постановки диагноза и выживаемость в отношении поражения подмышечных лимфатических узлов

Молодой возраст (

Возраст на момент постановки диагноза относительно смертности от рака груди со стратификацией по вовлечению подмышечных лимфатических узлов (ALNI); пятилетний период наблюдения.

Женщины в возрасте от 70 до 79 лет, которые были ALNI-отрицательными, также показали высокий BCSM. В самой старшей возрастной группе (≥80 лет) был высокий BCSM как среди ALNI-отрицательных, так и ALNI-положительных женщин в течение пяти- и 10-летнего периода наблюдения.

В анализе чувствительности у ALNI-отрицательных женщин в возрасте от 35 до 39 лет (111 женщин) статистически значимый ОР составил 3,50 (95% ДИ: от 1,59 до 7,70), а у женщин до 35 лет (53 женщины) ОР 0,82 (95%). ДИ: от 0,11 до 6,17) в течение пятилетнего периода наблюдения. Результаты были аналогичными в течение 10-летнего периода наблюдения.

Возраст на момент постановки диагноза и выживаемость по отношению к диагностическому периоду

В результатах, стратифицированных для диагностического периода, молодой возраст (

На рисунке 2 показаны абсолютные риски, измеренные как BCSM на 10 000 человеко-лет, которые также можно найти в таблице 4. Смертность снизилась для всех возрастных групп с первого до последнего диагностического периода. Снижение было наиболее заметным для женщин в возрасте от 50 до 59 и от 60 до 69 лет. Диагноз между 1981 и 1991 годами был связан с наилучшим прогнозом для всех возрастных категорий, за исключением самой молодой возрастной категории и контрольной категории, у которых вместо этого был более низкий BCSM в диагностический период с 1971 по 1980 год. Женщины в возрасте 80 лет и старше продолжали показывают значительно более высокий абсолютный риск по сравнению со всеми другими возрастными категориями на протяжении диагностических периодов.

Возраст на момент постановки диагноза относительно смертности от рака груди / 10 000 человеко-лет со стратификацией для диагностического периода; пятилетний период наблюдения.

Обсуждение

В этом исследовании молодой (

Сильные стороны и ограничения

Это исследование проводилось среди женщин, которым был поставлен диагноз между 1961 и 1991 годами, и из-за этого некоторая интересная информация, к сожалению, не могла быть собрана во время постановки диагноза. Однако, насколько нам известно, это один из крупнейших наборов данных о пациентах, в котором все женщины проходят лечение в одном учреждении. В него вошли 4 453 женщины с 10-летним периодом наблюдения для всей когорты. Пациентов с раком груди не направляли в больницу или из нее. В исследование были включены все женщины с диагнозом инвазивный рак груди в Мальмё в период с 1961 по 1991 год, что минимизировало потенциальную ошибку отбора. Возраст на момент постановки диагноза и диагноз рака груди был получен для всех пациентов из Шведского реестра населения и Шведского реестра рака. Оба этих реестра имеют высокую достоверность [19,20].Гистопатологическое исследование было выполнено на всех образцах в одном отделении патологии; следовательно, надежность характеристик опухоли должна быть высокой [16]. Причина смерти была получена из Шведского реестра причин смерти. Валидность шведского регистра причин смерти была оценена в отношении причин смерти среди пациентов с раком груди, диагностированных в Мальмё, в двух исследованиях и оказалась очень точной [16,21].

Наиболее важными данными, которые мы не смогли скорректировать из-за того, что не была собрана информация, были гистологический класс, статус рецепторов гормонов и адъювантное лечение. Данные о типе операции и о том, проводилась ли диссекция подмышечной впадины, представлены в таблице 1. Результаты были стратифицированы для диагностического периода, что могло снизить риск искажения, вызванного лечением. Во все периоды адъювантная терапия обычно проводилась в соответствии с такими факторами, как возраст и ALNI; факторы, которые были включены в анализ. Возможно, это до некоторой степени приспособилось к лечению. Тем не менее, все еще вероятно, что пожилым женщинам реже назначали адъювантное лечение в соответствии с рекомендациями, что привело бы к более низкой выживаемости. Это обсуждается далее в разделе, посвященном пожилым женщинам. Также,женщинам до 40 лет могло быть назначено более агрессивное лечение, чем указано в рекомендациях. Поэтому для молодых женщин все может быть наоборот, то есть их можно было лечить более активно, используя, например, химиотерапию, и их выживаемость могла бы быть еще ниже, если бы мы могли приспособиться к лечению.

Молодая женщина

В настоящем исследовании молодой возраст (

Было показано, что молодые женщины имеют опухоли более высокого уровня, которые, следовательно, более агрессивны [8,22,23]. Опухоли у молодых женщин также более склонны к отрицательному отношению к рецепторам гормонов, что снижает их чувствительность к адъювантной эндокринной терапии, такой как тамоксифен [8,23]. Поэтому формой адъювантной медицинской терапии для молодых женщин была химиотерапия (введенная в конце 1970-х годов в этом учреждении) [16]. Однако, согласно результатам этого исследования, BCSM молодых женщин не снизился по сравнению с другими возрастными группами, несмотря на введение химиотерапии. После введения химиотерапии молодые женщины имели второй по величине BCSM в диагностический период с 1981 по 1991 год.

Несколько предыдущих исследований также показали, что у молодых женщин BCSM выше, чем у других возрастных групп [6-10,13,24-29]. Однако в двух исследованиях был сделан вывод об отсутствии разницы в выживаемости между женщинами молодого и среднего возраста [14,30]. Противоречивые результаты могут быть связаны с тем, что рак груди является гетерогенным заболеванием, при этом прогностический фактор возраста оказывает влияние только на определенные подгруппы рака груди, например размер стадийных факторов, ALNI и отдаленные метастазы. Несколько предыдущих исследований стратифицировались по этапам, чтобы оценить это, с противоречивыми результатами. В одном исследовании сообщалось о худших показателях выживаемости для молодых женщин на стадиях I и II [10], в одном большом исследовании - для стадий с I по III [9], а в одном обзоре 2008 г. сделан вывод о том, что худшие результаты для молодых женщин обнаруживаются на всех стадиях (I к IV) [11].

Наш анализ, стратифицированный для ALNI, продемонстрировал, что увеличение RR у молодых женщин было особенно заметно у молодых женщин с отрицательным результатом ALNI; АЛНИ-отрицательные женщины в возрасте до 40 лет имели худший прогноз, чем АЛНИ-отрицательные женщины других возрастных категорий. Поскольку статус ALNI является наиболее важным прогностическим фактором, и ожидается, что у женщин с отрицательным диагнозом ALNI прогноз будет благоприятным, это важный вывод. Причина нашего результата может заключаться в том, что сильный смешивающий фактор ALNI был стратифицирован, что может выявить относительно слабый прогностический фактор; юный возраст. Это также может быть связано с тем, что адъювантное лечение, такое как лучевая терапия, химиотерапия и эндокринное лечение, проводилось в основном женщинам с положительной реакцией на ALNI [16]. Следовательно, результат у ALNI-отрицательных женщин выявит естественный ход событий,где молодые женщины были отмечены как имеющие худший пятилетний прогноз из всех возрастных групп. В соответствии с этими выводами, предыдущее исследование показало, что плохой прогноз для молодых женщин можно найти только у тех, кто не лечился адъювантной терапией [29].

При анализе чувствительности не было большой разницы в частоте BCSM между женщинами до 35 лет и от 35 до 39 лет. Однако число диагностированных женщин в возрасте до 35 лет было небольшим (53 женщины), поэтому статистическая мощность анализа была низкой.

Женщины среднего возраста

Женщины среднего возраста (от 50 до 69 лет) имели худшую выживаемость, чем контрольная группа (от 40 до 49 лет) в первые два диагностических периода. Однако в последний диагностический период, начиная с 1981 г., женщины в возрасте от 50 до 59 лет имели аналогичный показатель выживаемости, а женщины в возрасте от 60 до 69 лет имели даже лучший показатель выживаемости по сравнению с контрольной группой. Маммографический скрининг был введен в этом учреждении в 1976 году в ходе рандомизированного исследования, в котором приняли участие 50% женщин в возрасте от 45 до 69 лет [16]. У нас не было информации о том, какие из случаев рака груди были выявлены при маммографическом обследовании. Однако можно предположить, что это может объяснить некоторое снижение BCSM за диагностические периоды, наблюдаемое у женщин в возрасте от 50 до 59 лет и от 60 до 69 лет в этом исследовании.поскольку они были бы диагностированы на более ранней стадии, и впоследствии у них было бы больше времени от постановки диагноза до потенциальной смерти от рака груди (эффект заблаговременности) [31]. Напротив, у самых молодых и пожилых женщин, возможно, был относительно поздний диагноз и, следовательно, более высокий уровень BCSM. Адъювантная терапия также была введена в конце 1970-х годов. Это также может быть частью повышения выживаемости женщин среднего возраста из-за связи во времени.Это также может быть частью повышения выживаемости женщин среднего возраста из-за связи во времени.Это также может быть частью повышения выживаемости женщин среднего возраста из-за связи во времени.

Пожилые женщины

Женщины в возрасте от 70 до 79 лет имели высокий BCSM до последнего диагностического периода. Возможно, диагностика и лечение улучшились и для этой возрастной категории, но несколько позже, чем для женщин среднего возраста.

Самая сильная ассоциация для всех возрастных категорий была у самых старых женщин (≥80 лет), у которых были худшие результаты во всех анализах. Предыдущие исследования показали противоречивые результаты: показано, что старость связана с [5,12,13,32], но не связана с [4,14] высоким уровнем смертности. Одно крупное исследование даже показало, что у пожилых женщин с ALNI-отрицательными опухолями благоприятный исход [15]. Поправка на стадию постановки диагноза сделала ассоциацию немного слабее в настоящем исследовании, предполагая возможность отсроченной постановки диагноза. Тем не менее, результаты все еще оставались статистически значимыми после корректировки для стадии. Кроме того, стратификация для ALNI не имела большого эффекта; поэтому этап не мог объяснить всю разницу в скорости BCSM.

Выживаемость пожилых женщин улучшилась в течение диагностических периодов. Причиной этого может быть то, что опухоли у пожилых женщин часто бывают положительными по рецепторам гормонов [15]. Следовательно, высокий процент этой возрастной группы хорошо поддается эндокринной терапии [33,34]. Эндокринная терапия тамоксифеном была введена в этом учреждении в 1978 г. и могла способствовать повышению выживаемости [16].

Хотя выживаемость пожилых женщин за диагностические периоды улучшилась, пожилые женщины по-прежнему имели более высокий относительный риск по сравнению с другими возрастными категориями. Это может быть связано с тем, что пожилые женщины потенциально не получают лечения в соответствии с рекомендациями. В этом материале у нас, к сожалению, не было доступа к данным по адъювантной терапии, но у нас была информация о типе операции и данные о том, проводилась ли подмышечная диссекция. Это действительно показало, что пожилые женщины чаще считались непригодными для хирургического вмешательства, и расслоение подмышечных впадин также было менее распространено у этих женщин. Более того, в предыдущих исследованиях было показано, что женщины не получали лечения в соответствии с рекомендациями, особенно в отношении адъювантной лучевой терапии [12,15,35-38].Другие исследования также показали, что у пожилых людей реже проводится диссекция подмышечных лимфатических узлов [5,36,38]. Коморбидность естественным образом может привести к тому, что пожилые женщины будут получать менее агрессивное лечение, но исследования показали, что пожилой возраст является независимым фактором риска для неполучения соответствующей терапии после контроля коморбидности [12].

Выводы

В этом исследовании молодой (

Рак груди редко встречается среди молодых женщин, но по-прежнему остается наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин в возрасте до 40 лет [2]. В этом исследовании смертность среди молодых женщин с отрицательным результатом на АЛНИ была выше, чем среди женщин других возрастных категорий. Это мотивирует дальнейшие исследования по оценке неблагоприятного прогноза у молодых женщин с АЛНИ-отрицательной реакцией.

В этом исследовании возраст 80 лет и старше был прогностическим фактором для высокого BCSM, независимо от стадии и диагностического периода. Примерно одна треть случаев рака груди диагностируется у женщин в возрасте 70 лет и старше, и около 15% всех случаев рака груди возникает у женщин в возрасте 80 лет и старше на момент постановки диагноза [2]. С увеличением средней продолжительности жизни рак груди, вероятно, будет все чаще встречаться у пожилых женщин [39]. Пожилые женщины также будут жить дольше с момента постановки диагноза и, следовательно, будут иметь повышенный риск метастазирования. Следовательно, важно убедиться, что пожилые женщины также получают лечение в соответствии с рекомендациями.

Согласие

В текущем исследовании использовалась информация из регистров и уже полученные клинические записи. Никаких дополнительных контактов с предыдущими пациентами не осуществлялось, многие из которых умерли с момента постановки диагноза. Региональный этический комитет в Лунде, Швеция (номер одобрения: LU-Dnr 615/2004) рекомендовал проинформировать предыдущих пациентов об исследовании и возможности отказаться от него, используя рекламу в местных газетах, и это было сделано до начала анализа.