Противоречивые результаты, рекомендации поддерживают осторожный подход к умеренной дисфункции щитовидной железы во время беременности.

Субклинический гипотиреоз - распространенный диагноз, встречающийся примерно у 3–4% женщин репродуктивного возраста. Хотя это легкая форма гипотиреоза, определяемая как повышенный уровень тиреотропного гормона при нормальном уровне свободного тироксина, это состояние было связано с бесплодием, повышенным риском неблагоприятных исходов беременности и новорожденных и, возможно, с повышенным риском нейрокогнитивного дефицита у потомства.

«Материнские гормоны щитовидной железы имеют решающее значение для нормального неврологического развития ребенка, а также для поддержания беременности» , - сказал Алекс Стагнаро-Грин, доктор медицины, MHPE, MHA,региональный декан и временно исполняющий обязанности главы отделения семейной и общественной медицины и Профессор медицины, акушерства и гинекологии и медицинского образования в Медицинском колледже Университета Иллинойса Рокфорд сказал Endocrine Today. «Тяжелые, явные случаи гипотиреоза были связаны с выкидышем и преждевременными родами. Однако даже субклинический гипотиреоз был связан с выкидышем, преждевременными родами, гестационной гипертензией, преэклампсией и снижением IQ у ребенка. Есть важные последствия недостаточной активности щитовидной железы во время беременности как для матери, так и для плода ».

По словам доктора Кэролайн Т. Нгуен, женщины, которые знают, что у них субклиническое заболевание, должны планировать беременность, когда это возможно, вместе со своим врачом.

Источник: Джилл Роллет для Endocrine Today.

Несмотря на хорошо разработанные рекомендации по лечению явного гипотиреоза у беременных женщин, не было достигнуто единого мнения о том, следует ли лечить женщин с субклиническим заболеванием. Сохраняются важные неопределенности в отношении скрининга и лечения материнского статуса щитовидной железы для оптимизации перинатальных исходов. Исследователи продолжают спорить о самом определении субклинического гипотиреоза, которое может различаться между небеременными и беременными состояниями.

«Противоречие заключается не в том, что у вас очень плохая функция щитовидной железы во время беременности, которая может повлиять на умственное развитие ребенка, а в пограничной, так называемой - плохо называемой -« субклинической »функции щитовидной железы, лучше называемой« легкой дисфункцией щитовидной железы », - Терри Ф. Дэвис, MBBS, MD, FRCP, FACE,Флоренс, и профессор медицины Теодора Баумриттера в Медицинской школе Икана на горе Синай и Медицинском центре Mount Sinai Beth Israel, Нью-Йорк, рассказали Endocrine Today.. «Нет сомнений в том, что у женщин с положительными антителами к щитовидной железе и нормальным ТТГ также снижена реакция на гормоны щитовидной железы при беременности. На следующий уровень выходят женщины с немного повышенным уровнем ТТГ в сыворотке крови. Вопрос о том, влияет ли этот повышенный уровень ТТГ на умственное развитие ребенка, вызывает споры. Исследования предполагают, что это не очень убедительно, а некоторые более крупные исследования не смогли показать эффекта ».

В обновленном руководстве по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности, выпущенном Американской тироидной ассоциацией в 2017 году, исследователи отметили, что субклиническое заболевание связано с неблагоприятными исходами беременности в некоторых, но не во всех исследованиях, отчасти потому, что в исследованиях используются разные пороговые значения для определения повышенная концентрация ТТГ, тогда как другие не учитывают статус антител к тироидной пероксидазе (ТПО). Однако лишь небольшое количество исследований изучали влияние терапии левотироксином на осложнения беременности у женщин с субклиническим заболеванием. Это отсутствие четких доказательств привело к спорам о том, кого лечить и когда.

«Это может сбить с толку даже эндокринолога» , - сказала Endocrine Today Кэролайн Нгуен, доктор медицинских наук,доцент кафедры клинической медицины Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии . «Рекомендации - очень хороший источник, и мы получаем все больше статей, которые помогают ответить на эти вопросы».

Противоречивые рекомендации

Терапия левотироксином единодушно рекомендуется во время беременности женщинам с явным гипотиреозом, определяемым как уровень свободного Т 4 в сыворотке в сочетании с повышенным ТТГ или ТТГ не менее 10 мМЕ / л независимо от уровня свободного Т 4 , Инес Веласко, доктор медицинских наук, Доктор философии,исследователь из отделения педиатрии, гинекологии и акушерства в больнице Риотинто в Уэльве, Испания, и его коллеги написали в обзоре 2018 года, опубликованном в Европейском журнале эндокринологии .

Однако в случаях субклинического гипотиреоза или аутоиммунного заболевания щитовидной железы во время беременности рекомендации претерпели «частые изменения», чтобы включить в них лучшие доказательства, доступные за последнее десятилетие, пишут исследователи.

«Вопрос о том, следует ли лечить левотироксином женщин с легкими отклонениями в тестах функции щитовидной железы, такими как субклинический гипотиреоз, или нет, является предметом споров, поскольку нет убедительных доказательств того, что субклинический гипотиреоз связан с более высоким риском неблагоприятных исходов или что левотироксин снижает риск неблагоприятных исходов. риск неблагоприятных исходов » , - сказал Endocrine Today Тим Кореваар, доктор медицинских наук,научный сотрудник и клинический эпидемиолог из Медицинского центра Университета Эразмус в Роттердаме, Нидерланды.. «Нет хороших исследований, которые показывают, что субклинический гипотиреоз до беременности влияет на шансы забеременеть или риск выкидыша, и существуют противоречивые данные о риске неблагоприятных исходов у женщин, у которых развивается субклинический гипотиреоз во время беременности».

Последние данные, по словам Кореваара, по-видимому, указывают на то, что субклинический гипотиреоз является особенно важным фактором риска неблагоприятных исходов беременности, когда он совпадает с положительностью антител к ТПО, маркером наличия аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что лечение левотироксином имеет риски, включая симптомы гипертиреоза и, в случае чрезмерного лечения, потенциальный риск субоптимального развития плода.

В практическом бюллетене, выпущенном в 2015 году Американским колледжем акушеров и гинекологов, говорится, что нет никаких доказательств того, что выявление и лечение субклинического гипотиреоза во время беременности улучшает исходы. В самых последних клинических рекомендациях, выпущенных Эндокринным обществом (2012 г.) и Европейской тироидной ассоциацией (2014 г.) для лечения дисфункции щитовидной железы во время беременности, рекомендуется заместительная терапия левотироксином при наличии субклинического заболевания, независимо от наличия антител к щитовидной железе; уровень рекомендаций ниже среди женщин с субклиническим гипотиреозом, у которых антитела к ТПО отрицательны.

Руководство ATA 2017 рекомендует, во-первых, оценку статуса антител к ТПО у беременных женщин с концентрацией ТТГ не менее 2,5 мМЕ / л. Терапия левотироксином рекомендуется женщинам с положительным результатом на антитела к ТПО с уровнем ТТГ в сыворотке крови, превышающим нормативный диапазон, характерный для беременности (сильная рекомендация, доказательства среднего качества).

Рекомендация отражает изменение верхнего предела ТТГ, сказал Нгуен.

«Там, где раньше она составляла от 2,5 до 3 мМЕ / л, авторы рекомендаций обнаружили, что это слишком агрессивно, и это приводило к чрезмерному лечению пациентов», - сказал Нгуен. «В руководстве от 2017 года рекомендуется использовать референсные диапазоны для конкретных триместров и конкретных лабораторий для лечения беременных женщин с заболеваниями щитовидной железы».

Споры возникают вокруг так называемых «серых зон», где в рекомендациях говорится, что врач может рассмотреть возможность лечения левотироксином. К ним относятся пациенты с положительными антителами к ТПО и уровнем ТТГ от 2,4 до 4 мМЕ / л, а также женщины с отрицательными антителами к ТПО с уровнем ТТГ от 4 до 10 мМЕ / л. В рекомендациях ATA говорится, что левотироксин «можно рассматривать» для женщин с концентрацией ТТГ не менее 2,5 мМЕ / л и ниже верхнего предела референсного диапазона для беременных (слабая рекомендация, доказательства среднего качества).

«Причина, по которой это было написано таким образом, заключалась в том, что, хотя были некоторые хорошие данные наблюдений о том, что лечение может иметь потенциальную пользу, не было никаких надежных данных, показывающих, что вмешательство имело огромное значение», - сказал Нгуен. «Это был спор, который они оставили на усмотрение врача».

Тем не менее, некоторые эксперты утверждают, что левотироксин при беременности безопасен и что в большинстве случаев субклинических заболеваний врачи должны ошибаться в отношении лечения.

«Некоторые люди не хотят лечить [субклиническое заболевание]. Мне это не удобно, - сказал Дэвис. «Пока мне не покажут данные о том, что левотироксин абсолютно не действует, я буду лечить чем-то безвредным».

Сроки лечения

Продолжаются споры об оптимальном времени для начала лечения левотироксином у женщин с субклинической дисфункцией щитовидной железы и о том, влияет ли более раннее или позднее лечение на исходы для матери и ребенка. В исследовании, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии в 2017 году, в котором оценивалась связь между субклиническим заболеванием и IQ потомства, Брайан М. Кейси, доктор медицины,профессор акушерства и гинекологии Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе и его коллеги проанализировали данные беременных женщин с субклиническим гипотиреозом (n = 677) и гипотироксинемией (n = 526), ​​случайным образом назначенных левотироксину или плацебо в течение второго триместра до родов. , с ежемесячной оценкой функции щитовидной железы. Дети проходили ежегодное тестирование развития и поведения в течение 5 лет. Первичным результатом был показатель IQ в возрасте 5 лет.

В группе субклинического гипотиреоза средний показатель IQ детей составил 97 в группе левотироксина по сравнению с 94 в группе плацебо ( P = 0,71). В группе гипотироксинемии средний показатель IQ составил 94 в группе левотироксина и 91 в группе плацебо ( P = 0,3).

Точно так же рандомизированное контролируемое исследование с участием почти 800 женщин, проведенное Джоном Х. Лазарусом, доктором медицины, FRCP, FRCOG, FACE,заслуженным профессором клинической эндокринологии Медицинской школы Кардиффского университета в Кардиффе, Уэльс, и его коллегами в 2012 году, продемонстрировало, что антенатальный скрининг (при среднем гестационном возрасте 12 недель) и материнское лечение гипотиреоза не привело к улучшению когнитивных функций у детей в возрасте 3 лет.

«Существуют многочисленные исследования, показывающие сильную связь между субклиническим заболеванием щитовидной железы и неблагоприятными исходами беременности, и на основе этих наблюдательных исследований был проведен ряд проспективных исследований, наиболее известными из которых являются исследование Lazarus и исследование Кейси, оба из которых рассматривали IQ ребенка. в возрасте от 3 до 5 лет - ни один из них не показал влияния лечения по сравнению с отсутствием лечения », - сказал Стагнаро-Грин. «Проблема обоих исследований в том, что они начали лечение во втором триместре, пропустив критический период времени».

Римма Диллон-Смит, доктор философии, MRCOG, MBChB,специалист-регистратор по акушерству и гинекологии и клинический преподаватель по ранней беременности и репродуктивной медицине в Университете Бирмингема, Великобритания, и ее коллеги попытались ответить на вопрос о раннем вмешательстве с помощью дизайна исследование TABLET, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее пользу терапии левотироксином, назначенной до и во время беременности, 952 эутиреоидным женщинам с положительными антителами к щитовидной железе (средний возраст 33 года), которые сообщили по крайней мере об одном выкидышах или бесплодии.

Это испытание также дало неутешительный результат: исследователи обнаружили, что эутиреоидным женщинам с положительной реакцией на антитела к щитовидной железе, которым назначали левотироксин до и во время беременности, вероятность рождения живого ребенка на 34 неделе беременности не выше, чем у аналогичных женщин, получавших плацебо, 37,4% против 37,9 %, соответственно.

Исследователи не наблюдали межгрупповых различий в показателях потери беременности, преждевременных родов или исходов новорожденных. По словам Диллон-Смит, в подгрупповом анализе исходов живорождений не было обнаружено различий у женщин с более высокими значениями ТТГ выше 2,5 мМЕ / л, принимающих терапию левотироксином по сравнению с плацебо.

По словам Диллон-Смит, женщины в группе левотироксина испытали не статистически значимое большее количество побочных эффектов по сравнению с женщинами, которым назначалось плацебо (5,9% против 3,8%), включая более высокий уровень преэклампсии и гестационного диабета. Результаты были представлены на ежегодном собрании эндокринного общества в марте.

«Мы полагали, что механизм, с помощью которого мог работать левотироксин, как предполагалось в предыдущих небольших исследованиях, заключался в поддержании жесткого контроля над щитовидной железой и предотвращении прогрессирования заболевания щитовидной железы во время беременности и, следовательно, предотвращении неблагоприятных исходов», - сказала Диллон-Смит Endocrine Today . «Мы не обнаружили разницы в уровне живорождения между женщинами, получавшими левотироксин, по сравнению с плацебо. Мы были удивлены результатами нашего исследования, и оно заставило нас пересмотреть основной процесс, посредством которого антитела к щитовидной железе вызывают выкидыш и преждевременные роды, поскольку, похоже, это не связано с функцией щитовидной железы ».

Кореваар сказал, что риски чрезмерного лечения и излишнего приема лекарств являются аргументами против терапии левотироксином, и этот вопрос остается сложной темой, несмотря на результаты ПЛАНШЕТОВ.

По его словам, многие клиницисты могут предоставить неофициальные доказательства положительного эффекта лечения левотироксином.

«Поскольку функция щитовидной железы на протяжении всей беременности снижается у значительной части женщин с положительным результатом на антитела к ТПО, я советую следить за этими женщинами и проверять функцию щитовидной железы каждые 3 месяца до зачатия, а затем снова на 6-8 неделе беременности, - сказал Кореваар.

Некоторые эксперты, однако, отметили предвзятость отбора в исследовании TABLET - 30% женщин в группе плацебо пережили потерю беременности, что затрудняет интерпретацию результатов.

«Одна из основных проблем заключалась в том, что он не фокусировался на группе, которая, как было показано, имеет наиболее сильную связь с потерей беременности, а это не группа выкидышей или бесплодия, а не отобранных женщин», - сказала Стагнаро-Грин. «Это главный недостаток этого исследования - в нем не рассматривалась группа, наиболее важная для анализа. Необходимо провести исследование с неотобранными женщинами с субклиническим заболеванием щитовидной железы, положительными или отрицательными антителами, для проверки их предвзятости. Тогда это действительно даст нам ответ на субклиническое заболевание щитовидной железы, а также на аутоиммунитет щитовидной железы ».

Планирование до зачатия

В обзоре 2018 года, опубликованном в Журнале эндокринного общества, Спиридула Марака, доктормедицинских наук, доцент Университета Арканзаса медицинских наук, и его коллеги написали, что недостаточно доказательств в пользу или против рутинной терапии левотироксином, способствующей зачатию среди людей. Женщины, страдающие бесплодием с отрицательными антителами к ТПО, которым не выполняются вспомогательные репродуктивные технологии. Тем не менее, ATA выпустила слабую рекомендацию о том, что введение левотироксина «можно рассматривать в этой ситуации», учитывая его способность предотвращать прогрессирование до явного гипотиреоза после наступления беременности.

«Когда дело доходит до предвзятого мнения, я бы сказал людям, что ответ неизвестен», - сказал Стагнаро-Грин. «Я бы рассказал им о потенциальных плюсах и минусах лечения. Если это женщина в возрасте 39 лет, которая никогда раньше не пыталась забеременеть, приближается к концу фертильного возраста и у нее снизились шансы на беременность, я, вероятно, порекомендую ей пройти курс лечения. Если у нее было несколько выкидышей, я бы порекомендовал ей пройти курс лечения. Если ей 25 лет, она никогда не была беременна и не любит принимать лекарства, я бы поддержал отказ от лечения этого человека. Это в значительной степени зависит от пациента и сценария, и это то, что всегда происходит, когда науки нет, чтобы дать все ответы ».

Нгуен сказал, что женщины, которые уже знают, что у них субклиническое заболевание, должны планировать беременность, когда это возможно, со своим врачом. «Для этого необходимо поговорить с врачом или эндокринологом и проверить состояние щитовидной железы», - сказал Нгуен. «Субклинический» основан на вашем уровне ТТГ и свободного T 4 , но что более важно, так это получение статуса TPO. Если [антитела к ТПО] положительны, мы сталкиваемся с той же дилеммой ».

По словам Диллон-Смит, лечение левотироксином до зачатия «разумно» для женщин с отрицательными антителами к щитовидной железе с концентрацией ТТГ не менее 4 мМЕ / л. Она отметила, что при определении субклинического гипотиреоза следует тщательно учитывать.

«Важное сообщение для пациентов: да, если у вас субклиническое заболевание, обязательно обратитесь к врачу перед зачатием и пройдите тестирование, чтобы все можно было оптимизировать, или, по крайней мере, вы можете обсудить это до того, как забеременеть», - сказал Нгуен. «После того, как вы забеременеете, вам необходимо более внимательно наблюдать. Требования во время беременности растут, и вопрос заключается в том, сможет ли щитовидная железа удовлетворить эту потребность в условиях субклинического заболевания ». - Регина Шаффер

  • Использованная литература:
  • Александр Е.К. и др. Щитовидная железа . 2017; DOI: 10.1089 / thy.2016.0457.
  • Кейси Б.М. и др. N Engl J Med . 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1606205.
  • Диллон-Смит Р.К. и др. N Engl J Med. 2019; DOI: 10.1056 / NEJMoa1812537.
  • Лазарус Дж. Х. и др. N Engl J Med . 2012; DOI: 10.1056 / NEJMoa1106104.
  • Maraka S, et al. J Endocr Soc . 2018; DOI: 10.1210 / js.2018-00090.
  • Шилдс Б.М. и др. J Clin Endocrinol Metab. 2013; DOI: 10.1210 / jc.2013-2768.
  • Веласко I и др. Eur J Endocrinol. 2018; DOI: 10.1530 / EJE-17-0598.
  • За дополнительной информацией:
  • С Терри Ф. Дэвисом, MBBS, MD, FRCP, FACE,можно связаться в Медицинской школе Икана на горе Синай, 1 Gustave L. Levy Place, New York, NY 10029; электронная почта: terry.davies@mssm.edu.
  • С Римой Диллон-Смит, доктором наук, MRCOG, MBChB,можно связатьсяв Университете Бирмингема, академический отдел, Бирмингемская женская больница, Mindelsohn Way, Бирмингем, Великобритания, B15 2TG; электронная почта: rksmith@bham.ac.uk.
  • С Тимом Коревааром, доктором медицины, доктором наук,можно связаться в Медицинском центре Университета Эразма, по адресу Doctor Molewaterplein 40, 3015 GD, Роттердам, Нидерланды; электронная почта: t.korevaar@erasmusmc.nl.
  • С Кэролайн Т. Нгуен, доктором медицины,можно связаться в Медицинском центре Кека Университета Южной Калифорнии, отдел эндокринологии, диабета и метаболизма, 1540 Alcazar St., CHP 204B, Los Angeles, CA 90033; электронная почта: caroline.nguyen@med.usc.edu.
  • С Алексом Стагнаро-Грин, доктором медицины, MHPE, MHA,можно связатьсяв Медицинском колледже Университета Иллинойса в Рокфорде, 1601 Parkview Ave., Rockford, IL 61107; электронная почта: asg@uic.edu.

Раскрытие информации: Дэвис, Диллон-Смит, Кореваар, Нгуен и Стагнаро-Грин не сообщают о раскрытии соответствующей финансовой информации.