Вакцинация против вируса папилломы человека взрослых в возрасте от 30 до 45 лет в США: анализ экономической эффективности

Принадлежности Департамент политики и управления здравоохранением, Центр науки о принятии решений в области здравоохранения, Гарвардская школа общественного здравоохранения Т.Х. Чана, Бостон, Массачусетс, Соединенные Штаты Америки, Департамент управления здравоохранением и экономики здравоохранения, Университет Осло, Осло, Норвегия

Роли Формальный анализ, Исследование, Методология, Проверка, Визуализация, Написание - обзор и редактирование

Принадлежность Департамент политики и управления здравоохранением, Центр науки о принятии решений в области здравоохранения, Гарвардская школа общественного здравоохранения Т.Х. Чана, Бостон, Массачусетс, Соединенные Штаты Америки

Роли: курирование данных, формальный анализ, расследование, администрирование проекта, написание - просмотр и редактирование

Принадлежность Департамент политики и управления здравоохранением, Центр науки о принятии решений в области здравоохранения, Гарвардская школа общественного здравоохранения Т.Х. Чана, Бостон, Массачусетс, Соединенные Штаты Америки

Концептуализация ролей, формальный анализ, получение финансирования, расследование, методология, ресурсы, надзор, проверка, написание - обзор и редактирование

Принадлежности Отдел исследования рака, Совет по раку, Новый Южный Уэльс, Сидней, Австралия, Школа общественного здравоохранения, Сиднейский университет, Сидней, Австралия

Вакцинация против вируса папилломы человека взрослых в возрасте от 30 до 45 лет в США: анализ экономической эффективности

  • Джейн Дж. Ким,
  • Кейт Т. Симмс,
  • Джеймс Киллен,
  • Меган А. Смит,
  • Эмили А. Бургер,
  • Стивен Сай,
  • Кэтрин Риган,
  • Карен Канфелл
  • Опубликовано: 11 марта 2021 г.
  • https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003534
  • Статья
  • Авторы
  • Метрики
  • Комментарии
  • Освещение в СМИ
  • Комментарии читателей (2)

Цифры

Абстрактный

Задний план

Вакцина против неавалентного вируса папилломы человека (ВПЧ) лицензирована для использования женщинами и мужчинами в возрасте до 45 лет в США. Экономическая эффективность вакцинации против ВПЧ для женщин и мужчин в возрасте от 30 до 45 лет в контексте практики скрининга на рак шейки матки была оценена для использования в национальных руководствах.

Методы и выводы

Мы использовали две независимые модели микросимуляции ВПЧ для оценки экономической эффективности увеличения верхнего возрастного предела вакцинации против ВПЧ у женщин (с 26 лет) и мужчин (с 21 года) до 30, 35, 40 или 45 лет. . Модели были откалиброваны эмпирически, чтобы отразить бремя ВПЧ и связанных с ним видов рака среди населения США, и использовались стандартизованные исходные данные, касающиеся исторической и будущей вакцинации, эффективности вакцины, скрининга на рак шейки матки и затрат. Исходы заболевания включали рак шейки матки, анального канала, ротоглотки, вульвы, влагалища и полового члена, а также остроконечные кондиломы. Обе модели прогнозировали более высокие затраты и большую пользу для здоровья по мере увеличения верхнего предела возраста вакцинации против ВПЧ. Стратегии вакцинации женщин и мужчин в возрасте до 30, 35,и 40 лет оказались менее рентабельными, чем вакцинация до 45 лет, у которых коэффициент приростной экономической эффективности (ICER) превышал общепринятый верхний порог в 200000 долларов за год жизни с поправкой на качество (QALY). С учетом всех исходов, связанных с ВПЧ, ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет варьировался от 315 700 до 440 600 долларов за полученный QALY. Предположения относительно соответствия цервикальному скринингу, стоимости вакцины и естественного течения нецервикального рака, связанного с ВПЧ, оказали большое влияние на экономическую эффективность стратегий вакцинации. Основные ограничения исследования были связаны с неопределенностями в данных, используемых для информирования моделей, включая время воздействия вакцины на нецервикальный рак и эффективность вакцины в пожилом возрасте.у которых коэффициент приростной экономической эффективности (ICER) превышал общепринятый верхний порог в 200 000 долларов за год жизни с поправкой на качество (QALY). С учетом всех исходов, связанных с ВПЧ, ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет варьировался от 315 700 до 440 600 долларов за полученный QALY. Предположения относительно соответствия цервикальному скринингу, стоимости вакцины и естественного течения нецервикального рака, связанного с ВПЧ, оказали большое влияние на экономическую эффективность стратегий вакцинации. Основные ограничения исследования были связаны с неопределенностями в данных, используемых для информирования моделей, включая время воздействия вакцины на нецервикальный рак и эффективность вакцины в пожилом возрасте.у которых коэффициент приростной экономической эффективности (ICER) превышал общепринятый верхний порог в 200 000 долларов за год жизни с поправкой на качество (QALY). С учетом всех исходов, связанных с ВПЧ, ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет колеблется от 315 700 до 440 600 долларов за полученный QALY. Предположения относительно соответствия цервикальному скринингу, стоимости вакцины и естественного течения нецервикального рака, связанного с ВПЧ, оказали большое влияние на экономическую эффективность стратегий вакцинации. Основные ограничения исследования были связаны с неопределенностями в данных, используемых для информирования моделей, включая время воздействия вакцины на нецервикальный рак и эффективность вакцины в пожилом возрасте.ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет колеблется от 315 700 до 440 600 долларов за полученный QALY. Предположения относительно соответствия цервикальному скринингу, стоимости вакцины и естественного течения нецервикального рака, связанного с ВПЧ, оказали большое влияние на экономическую эффективность стратегий вакцинации. Основные ограничения исследования были связаны с неопределенностями в данных, используемых для информирования моделей, включая время воздействия вакцины на нецервикальный рак и эффективность вакцины в пожилом возрасте.ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет колеблется от 315 700 до 440 600 долларов за полученный QALY. Предположения относительно соответствия цервикальному скринингу, стоимости вакцины и естественного течения нецервикального рака, связанного с ВПЧ, оказали большое влияние на экономическую эффективность стратегий вакцинации. Основные ограничения исследования были связаны с неопределенностями в данных, используемых для информирования моделей, включая время воздействия вакцины на нецервикальный рак и эффективность вакцины в пожилом возрасте.включая сроки воздействия вакцины на нецервикальный рак и эффективность вакцины в пожилом возрасте.включая сроки воздействия вакцины на нецервикальный рак и эффективность вакцины в пожилом возрасте.

Выводы

Наши результаты по двум независимым моделям показывают, что вакцинация против ВПЧ взрослых женщин и мужчин в возрасте от 30 до 45 лет вряд ли будет представлять собой хорошее соотношение цены и качества в США.

Резюме автора

Почему было проведено это исследование?

  • В нескольких странах рассматривается политика повышения верхнего возрастного предела вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) для женщин и мужчин в возрасте до 45 лет, но ценность такой политики для общественного здравоохранения остается неопределенной.
  • Важным предварительным соображением является понимание влияния и затрат вакцинации против ВПЧ в контексте существующего скрининга рака шейки матки.
  • Это исследование было проведено для непосредственного ознакомления с обсуждениями Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP) для руководства политикой вакцинации против ВПЧ для женщин и мужчин в Соединенных Штатах.

Что сделали и обнаружили исследователи?

  • Две группы моделирования, которые являются частью Сети моделирования профилактики и наблюдения за раком (CISNET), использовали независимые математические модели, откалиброванные для населения США, для оценки экономической эффективности расширения вакцинации против ВПЧ у женщин и мужчин в возрасте до 30, 35, 40 или 45 лет.
  • Мы провели анализ в контексте динамики передачи ВПЧ, исторической вакцинации против ВПЧ и подробных схем скрининга на рак шейки матки среди населения США.
  • Мы оценили стоимость и последствия для здоровья вакцинации против ВПЧ в возрасте до 45 лет от заболевания шейки матки, а также 6 других исходов заболеваний (5 нецервикальных форм рака, связанных с ВПЧ, и остроконечные кондиломы) как у женщин, так и у мужчин.
  • Результаты обеих моделей показывают, что при нынешних ценах вакцинация против ВПЧ старше 26 лет не является рентабельной даже при ряде анализов чувствительности и благоприятных предположениях относительно эффективности и стоимости вакцинации против ВПЧ.

Что означают эти выводы?

  • Вакцинация против ВПЧ женщин и мужчин в возрасте от 30 до 45 лет дает ограниченную пользу для здоровья на уровне населения при значительных затратах (при нынешних ценах на вакцины против ВПЧ).
  • Лица, принимающие решения в области общественного здравоохранения, рассматривающие возможность распространения вакцинации против ВПЧ на взрослых в возрасте до 45 лет, должны учитывать эту оценку ценности - и альтернативных издержек - принятия такой политики.

Цитирование:Kim JJ, Simms KT, Killen J, Smith MA, Burger EA, Sy S, et al. (2021) Вакцинация против вируса папилломы человека взрослых в возрасте от 30 до 45 лет в США: анализ экономической эффективности. PLoS Med 18 (3): e1003534. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003534

Академический редактор:Ашиш Дешмук, UTHealth, США

Поступила:13 февраля 2020 г. Принята в печать:7 января 2021 года; Опубликовано:11 марта 2021 г.

Авторское право:© 2021 Kim et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных:Все соответствующие данные находятся в рукописи и вспомогательных информационных файлах.

Финансирование:JJK, KTS, JK, MAS, EAB, SS, CR, KC получили грантовую поддержку от Национального института рака США при Национальных институтах здравоохранения (номер гранта U01CA199334). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы:я ознакомился с политикой журнала, и у авторов этой рукописи есть следующие конкурирующие интересы: KC является одним из главных исследователей Compass (NCT02328872), не связанного исследования цервикального скрининга, которое проводится и финансируется VCS Foundation. , финансируемая государством благотворительная организация по укреплению здоровья. Фонд VCS получил оборудование и финансовый взнос для исследования Compass от Roche Molecular Systems, но ни KC, ни ее учреждение от ее имени не получили финансирования для этого исследования или любого другого проекта. MAS получает зарплату от Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям (Австралия) и Института рака Нового Южного Уэльса. KTS получает зарплату от Института рака Нового Южного Уэльса. Все остальные авторы заявляют об отсутствии конфликтов.

Сокращения:ACIP, Консультативный комитет по практике иммунизации; CDC, Центры по контролю и профилактике заболеваний; ЦИН, цервикальная интраэпителиальная неоплазия; CISNET, Сеть моделирования вмешательства и наблюдения за раком; ВПЧ, вирус папилломы человека; ICER, коэффициент дополнительной экономической эффективности; QALY - год жизни с поправкой на качество; РРП, рецидивирующий респираторный папилломатоз

Вступление

В Соединенных Штатах плановая вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ) рекомендована девочкам и молодым женщинам в возрасте до 26 лет с 2006 г. и мальчикам и молодым мужчинам в возрасте до 21 года с 2009 г. [1,2]. С тех пор, по мере того, как постоянно появляются данные об испытаниях вакцин, политика вакцинации против ВПЧ была пересмотрена с целью включения меньшего количества (двух) доз для лиц в возрасте до 14 лет, а также включения новой вакцины против ВПЧ. Первоначально были доступны 2 вакцины против ВПЧ, нацеленные на ВПЧ-16 и ВПЧ-18, два наиболее онкогенных типа, которые вызывают примерно 70% случаев рака шейки матки, а также определенные пропорции рака анального канала, вульвы, влагалища, полового члена и ротоглотки: двухвалентная вакцина (HPV-2), нацеленная только на HPV-16/18, и четырехвалентная вакцина (HPV-4), дополнительно нацеленная на HPV-6/11,ответственны за большинство остроконечных кондилом и рецидивирующий респираторный папилломатоз (РРП). Совсем недавно была лицензирована неавалентная вакцина широкого спектра действия (ВПЧ-9), нацеленная на 7 генотипов ВПЧ высокого риска (ВПЧ-16/18/31/33/45/52/58), которые составляют до 90% цервикальных случаев рака [3], а также HPV-6/11. Все современные вакцины против ВПЧ оказались очень эффективными в предотвращении инфекций ВПЧ, нацеленных на вакцины, и предраковых поражений у лиц, ранее не инфицированных этими типами [4–12].Все современные вакцины против ВПЧ оказались очень эффективными в предотвращении инфекций ВПЧ, нацеленных на вакцины, и предраковых поражений у лиц, ранее не инфицированных этими типами [4–12].Все современные вакцины против ВПЧ оказались очень эффективными в предотвращении инфекций ВПЧ, нацеленных на вакцины, и предраковых поражений у лиц, ранее не инфицированных этими типами [4–12].

Поскольку вакцины наиболее эффективны до контакта с ВПЧ, в руководящих принципах уделяется первоочередное внимание подросткам в возрасте от 11 до 12 лет, чтобы охватить людей до начала половой жизни [1,13,14]. Однако доказательства, подтверждающие эффективность вакцины у ранее не подвергавшихся воздействию пожилых людей, и недавнее лицензирование в США вакцины против ВПЧ-9 до возраста 45 лет возродили вопрос об оптимальном возрастном пределе для вакцинации против ВПЧ. В июне 2019 года Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP), который консультирует Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), проголосовал за гармонизацию верхнего возрастного предела для наверстывающей вакцинации против ВПЧ для мужчин и женщин до возраста 26 лет, но не сделал этого. расширить рекомендации по наверстыванию отставания после 26 лет; вместо этого ACIP заявил, что вакцинация против ВПЧ в возрасте от 27 до 45 лет должна основываться на совместном принятии клинических решений [15].

Оценка воздействия вакцинации против ВПЧ на здоровье населения является сложной задачей, учитывая, что естественный процесс превращения инфекции ВПЧ в рак длился несколько десятилетий. Долгосрочные оценки воздействия и ценности (т. Е. Экономической эффективности) различных стратегий вакцинации против ВПЧ еще более усложняются при рассмотрении обширной программы скрининга рака шейки матки в США. Математические модели, которые синтезируют наилучшие доступные данные, обеспечивая при этом согласованность с эпидемиологическими наблюдениями, могут прогнозировать результаты, выходящие за рамки тех, о которых сообщается в краткосрочных клинических исследованиях, и обеспечивать понимание ключевых факторов воздействия и экономической эффективности. В этом анализе, используя совместную работу по сравнительному моделированию, мы оценили экономическую эффективность увеличения верхнего возрастного предела вакцинации против ВПЧ у женщин и мужчин до возраста 45 лет, чтобы получить информацию для обсуждения в ACIP.Мы подробно рассмотрели динамику передачи ВПЧ, историческое проникновение и рекомендуемые дозы различных вакцин против ВПЧ с течением времени, подробные алгоритмы скрининга на рак шейки матки и потенциальные преимущества предотвращения исходов, не связанных с ВПЧ, у населения США.

Методы

Аналитический обзор

Этот анализ, который состоял из оценки на основе моделей с использованием хорошо проверенных существующих платформ моделирования, был проведен, чтобы помочь информировать политические решения, которые обсуждались на заседаниях ACIP, состоявшихся в феврале и июне 2019 года [15]. Таким образом, наш аналитический подход не включал в себя предполагаемый протокол или план анализа.

Мы использовали модели микросимуляции инфекции ВПЧ и рака шейки матки от 2 независимых групп моделирования, которые являются частью Сети моделирования вмешательства и наблюдения за раком (CISNET): Гарвардский университет (Гарвард) и Совет по раку Нового Южного Уэльса (Policy1-Cervix). Стандартизированные профили каждой модели доступны по адресу https://cisnet.cancer.gov/cervical/profileshtml. Эти модели оценили затраты, выгоды и рентабельность продления вакцинации против ВПЧ на протяжении всей жизни, начиная с более ранних руководящих принципов (т. Е. До возраста 26 лет для женщин; до 21 года для мужчин) до вакцинации как женщин, так и мужчин до 30 лет. , 35, 40 или 45 лет (т.е. вакцинация среднего взрослого) в США.Анализ был сосредоточен на неавалентной вакцине против ВПЧ (ВПЧ-9) для новых стратегий вакцинации, но включал исторический охват вакцинацией с использованием четырехвалентной вакцины (ВПЧ-4), начиная с 2007 года для девочек и 2010 года для мальчиков. Мы изучили стратегии вакцинации в контексте рекомендованного в США скрининга на основе цитологии с предположениями о полном соответствии рекомендациям по скринингу и лечению, которые мы варьировали в анализе чувствительности. В дополнение к исходам заболевания шейки матки мы оценили влияние вакцины на нецервикальный рак, связанный с ВПЧ, и остроконечные кондиломы, используя модели, основанные на заболеваемости.которые мы варьировали в анализе чувствительности. Помимо исходов заболевания шейки матки, мы оценили влияние вакцины на нецервикальный рак, связанный с ВПЧ, и остроконечные кондиломы, используя модели, основанные на заболеваемости.которые мы варьировали в анализе чувствительности. Помимо исходов заболевания шейки матки, мы оценили влияние вакцины на нецервикальный рак, связанный с ВПЧ, и остроконечные кондиломы, используя модели, основанные на заболеваемости.

Мы приняли перспективу сектора здравоохранения, включая прямые медицинские расходы на лечение заболеваний, вакцинацию и скрининг на рак шейки матки, независимо от плательщика. Польза для здоровья выражалась в годах жизни с поправкой на качество (QALY); затраты были выражены в долларах США 2018 года. Как затраты, так и выгоды были дисконтированы на 3% ежегодно [16]. Используя стандартные методы рентабельности, мы рассчитали коэффициенты инкрементной рентабельности (ICER) и интерпретировали наши результаты с точки зрения рекомендуемого порогового диапазона от 50 000 до 200 000 долларов за QALY, полученного в США [17]. Отчетность составлялась в соответствии со стандартами HPV-FRAME для моделей оценки вакцинации против HPV у подростков и взрослых (Контрольный список S1 HPV-FRAME) [18].

Описание модели

ВПЧ и шейные модели.

Обе модели охватывают передачу ВПЧ, естественный анамнез рака шейки матки, вакцинацию против ВПЧ и скрининг, диагностику и лечение шейки матки (рис.1), но различаются по количеству состояний здоровья, категоризации генотипа ВПЧ, гистологическим типам рака и используемым источникам данных. для параметризации базовой модели перед калибровкой модели в соответствии с настройкой США ( Таблица A вS1 Текст). Передача ВПЧ в обеих моделях моделируется как функция приобретения и разрыва партнерства по полу, возрасту и уровню сексуальной активности. Инфекция ВПЧ может передаваться в зависимости от количества новых партнеров, статуса инфицирования партнера, вероятности передачи ВПЧ инфицированному партнеру и продолжительности партнерства. У людей, избавившихся от ВПЧ-инфекции, вырабатывается типоспецифический естественный иммунитет, который снижает восприимчивость к аналогичной инфекции в будущем. Канцерогенез шейки матки моделируется как серия переходов через состояния здоровья, которые описывают лежащее в основе истинное здоровье, включая инфекцию ВПЧ, предрак и инвазивный рак. Обнаружение рака может происходить с помощью симптомов или скрининга. Все женщины сталкиваются с общей смертностью [19], высокой долей гистерэктомии [20] и повышенной смертностью от рака шейки матки [21],которые были стандартизированы в обеих моделях.

Обе модели CISNET-Cervical охватывают отдельные фазы процесса заболевания и вмешательств, включая передачу ВПЧ, естественный анамнез рака шейки матки, вакцинацию против ВПЧ и скрининг шейки матки, диагностику и лечение, но различаются по количеству состояний здоровья, категоризации генотипа ВПЧ, гистологические типы рака и источники данных, используемые для параметризации базовой модели до калибровки модели в соответствии с настройками США ( Таблица A вS1 Текст). Прогрессирование заболевания в модели характеризуется как последовательность ежемесячных переходов между состояниями здоровья, которые описывают истинное состояние здоровья каждого пациента, включая статус инфекции, степень CIN и стадию рака. ЦИН - интраэпителиальная неоплазия шейки матки; CISNET, Сеть моделирования вмешательства и наблюдения за раком; ВПЧ, вирус папилломы человека.

Модели ВПЧ и шейки матки были откалиброваны в соответствии с эмпирическими данными, включая возрастную распространенность ВПЧ и распределение типов ВПЧ среди женщин в популяции США [22,23]. Затем было оценено соответствие модели возрастной заболеваемости и смертности от рака шейки матки среди населения США как при отсутствии, так и при наличии скрининга шейки матки [21]. Таблицы B – H втексте S1 содержат подробную информацию о структурах модели, входных данных, калибровке и проверке.

Нецервикальные заболевания, связанные с ВПЧ.

Мы использовали подход, основанный на заболеваемости, для оценки воздействия вакцинации против ВПЧ на другие виды рака, связанные с ВПЧ (например, анальный, ротоглоточный, вульварный, влагалищный, половой) и остроконечные кондиломы; РРП не был включен. Данные включали в себя заболеваемость раком и остроконечными кондиломами в зависимости от возраста и пола, долю случаев, связанных с типами ВПЧ, нацеленных на вакцинацию, качество жизни, обусловленное конкретным заболеванием, среднюю стоимость случая и избыточную смертность (только для рака) ( таблицы I –U вS1 Text) [24,25]. Хотя обе группы моделирования независимо оценили среднее время естественной истории от приобретения причинной инфекции ВПЧ до обнаружения инвазивного рака шейки матки в 26 лет [26,27], для этого анализа мы сделали благоприятное для вакцинации взрослых предположение, что вакцинация Время ожидания от инфекции до рака для каждого нецервикального рака составляло всего 5 лет, и время задержки не предполагалось для преимуществ вакцины против генитальных бородавок. Модели рака и бородавок использовались как без, так и вместе со стратегиями вакцинации, чтобы получить оценки полученного QALY и предотвращенных затрат.

Анализ

Чтобы оценить долгосрочные результаты, связанные с распространением вакцинации против ВПЧ на женщин и мужчин в возрасте до 45 лет, мы спрогнозировали пожизненные медицинские и экономические последствия для многоплодных когорт населения США в период с 2019 по 2119 годы.

Стратегии вакцинации.

Охват вакцинацией был основан на данных NIS-TEEN [28–33]. В частности, ежегодная вероятность вакцинации с учетом возраста и пола (для лиц, ранее не вакцинированных) основывалась на изменениях в охвате подростками женского и мужского пола, о которых сообщалось в 2008, 2009, 2010, 2012, 2014 и 2015 годах ( таблицы V –Y вS1 Text) [28–33]. В обеих моделях предполагалось, что вакцинация женщин в возрасте до 26 лет начнется в 2007 году, а вакцинация мужчин в возрасте до 21 года - в 2010 году. Предполагалось, что вакцинация для обоих полов начинается с ВПЧ-4 и перехода к ВПЧ. -9, начиная с 2015 г., на основе рекомендаций ACIP [34]. Аналогичным образом, дозы вакцины для лиц в возрасте до 14 лет предполагались равными 2 дозам к началу года анализа (2019 г.). Мы предположили, что все вакцинированные лица полностью выполнили рекомендованную серию (2 или 3 дозы).

Предполагалось, что эффективность вакцины составляет 95% на протяжении всей жизни против случайных инфекций ВПЧ, на которые направлены вакцины, независимо от возраста. В соответствии с предположениями CDC о стоимости вакцины [24,25], мы предположили дифференцированные затраты на вакцину против ВПЧ-9 по возрасту: 410 долларов за 2 дозы до 14 лет, 615 долларов за 3 дозы для лиц в возрасте от 15 до 18 лет и 675 долларов. за 3 приема для лиц в возрасте от 19 лет. При анализе чувствительности мы также оценили нижнюю границу стоимости трехдозовой вакцины в 529 долларов и верхнюю границу стоимости в 704 доллара.

Скрининг рака шейки матки.

Мы предполагали проведение цитологического скрининга у женщин в возрасте от 21 до 65 лет раз в 3 года с ведением сомнительных и аномальных скринингов в соответствии с установленными рекомендациями [35–37]. Значения чувствительности и специфичности теста основывались на опубликованной литературе и недавнем анализе Рабочей группы профилактических служб США (таблица 1) [38–42]. Затраты, связанные со скринингом, диагностикой и лечением предрака, включали только прямые медицинские расходы и основывались на графиках оплаты врачей и лабораторий Центрами медицинских услуг США и Медикейд [40,41]. Стоимость рака шейки матки была основана на исследовании Mariotto et al. (2011) [42], которое отражало этап лечения рака и возраст. QALY оценивались путем применения весов полезности состояния здоровья или событий, связанных со здоровьем, умноженных на продолжительность в этом состоянии ( таблица Z втексте S1) [43,44].

Мы представили результаты, связанные только с исходами для шейки матки, а также со всеми исходами, связанными с ВПЧ (за исключением РРП). В анализе базового случая мы предположили, что соответствие первичному скринингу и последующему наблюдению было рекомендованным (т. Е. Идеальным). При анализе чувствительности мы использовали эмпирические лабораторные данные из Пап-реестра ВПЧ Нью-Мексико, единственного в США реестра популяционного скрининга, чтобы сообщить текущее (то есть несовершенное) соответствие цервикальному скринингу (см. Таблицы AA – CC втексте S1. ) [45–47]. Другие ключевые анализы чувствительности включали различные: (1) затраты на вакцинацию; (2) уровень заболеваемости нецервикальными заболеваниями, связанными с ВПЧ; и (3) время ожидания от приобретения HPV до инвазивного рака только для нецервикального рака.

Результаты

Базовый анализ

Обе модели прогнозировали большую пользу для здоровья и более высокие общие затраты по мере увеличения возраста вакцинации. По сравнению с вакцинацией против ВПЧ статус-кво, количество предотвращенных случаев рака шейки матки постоянно увеличивалось по мере увеличения возраста вакцинации до 45 лет, при этом, по оценкам, от 13 200 (Гарвард) до 24 500 (Policy1-Cervix) случаев было предотвращено за всю жизнь женщин, принадлежащих к когортам рождения 1969 года. 2009 г. (рис. 2). Эти результаты относятся к контексту от 283 300 (Policy1-Cervix) до 324 400 (Гарвард) случаев, которые были предсказаны на протяжении жизни этих когорт в рамках существующей программы для подростков статус-кво. При рассмотрении только цервикальных исходов обе модели показали, что стратегии вакцинации женщин и мужчин в возрасте до 30, 35 и 40 лет были менее эффективными и менее рентабельными, чем альтернативная стратегия (т. Е.слабо доминирует), и что вакцинация в возрасте до 45 лет имела ICER в диапазоне от 484 900 до 1 011 400 долларов за полученный QALY (Таблица 2).

По сравнению с вакцинацией против вируса папилломы человека (ВПЧ) статус-кво, количество предотвращенных случаев рака шейки матки будет постоянно расти по мере того, как вакцинация распространяется на женщин и мужчин в возрасте 30 лет (синий), 35 лет (оранжевый), 40 лет (серый) и 45 лет ( желтый). Результаты были рассчитаны на основе модельных прогнозов на протяжении жизни 10-летних девочек, родившихся в 1969–2009 годах.

При рассмотрении всех исходов для здоровья, связанных с ВПЧ, обе модели обнаружили, что ICER для вакцинации женщин и мужчин в возрасте до 45 лет стал более благоприятным по сравнению с рассмотрением исходов только для шейки матки; тем не менее, ICER оставался высоким, в пределах от 315 700 до 440 600 долларов за QALY, а 3 другие стратегии оставались слабо доминирующими (т. е. нерентабельными). Включение нецервикальных исходов оказало большее влияние на результаты Гарварда, чем результаты Policy1-Cervix.

Анализ чувствительности

Мы провели ряд анализов чувствительности (таблицы 3 и 4). Обе модели показали, что при несовершенном соблюдении требований к скринингу шейки матки вакцинация в возрасте до 40 лет больше не имела слабого доминирования и имела ICER от 177 900 до 245 200 долларов за полученный QALY. ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет снизился (т.е. стал более привлекательным) примерно до 200 000 долларов за QALY в случае Policy1-Cervix и 363 800 долларов за QALY для Гарварда.

Если исключить качество жизни и принять во внимание только ожидаемую продолжительность жизни, рентабельность вакцинации в возрасте до 45 лет стала менее благоприятной, с соотношением в диапазоне от 598 000 до 672 800 долларов на каждый сохраненный год жизни.

Когда мы снизили стоимость вакцины (529 долларов за 3 дозы для взрослых в возрасте 19 лет и старше), ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет стал более привлекательным, но все же оставался выше общепринятых в США пороговых значений готовности платить; другие стратегии вакцинации среднего взрослого оставались слабо доминирующими в обеих моделях. Аналогичным образом, ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет был менее привлекательным при повышении стоимости трехдозовой вакцины до 704 долларов для лиц в возрасте 19 лет и старше.

Обе модели также оценивали допущения о продолжительном времени задержки от вакцинации против ВПЧ до воздействия рака на нецервикальный рак. В обеих моделях ICER для вакцинации в возрасте до 45 лет увеличились более чем на 45% при допущении 40-летнего лага между вакцинацией и воздействием рака по сравнению с базовым случаем (т. Е. 5-летним лагом); другие стратегии вакцинации по-прежнему слабо доминировали.

Модель Policy1-Cervix использовалась для дополнительного анализа чувствительности, одновременно изменяя ряд параметров для нецервикальных заболеваний, связанных с ВПЧ, связанных с естественным течением этих заболеваний, стоимостью и относимой долей типов ВПЧ. Когда одновременно были выбраны наиболее благоприятные допущения по этим параметрам, результаты показали, что вакцинация до возраста 45 лет все еще была неблагоприятной на уровне 270 600 долларов за QALY, а другие стратегии вакцинации по-прежнему слабо преобладали.

Обсуждение

В этом сравнительном анализе оценивалась экономическая эффективность увеличения верхнего предела возраста для вакцинации против ВПЧ с использованием 2 хорошо проверенных и всеобъемлющих платформ моделирования. Мы обнаружили, что вакцинация до старшего возраста (30, 34, 40, 45 лет) была неэффективной или была связана с неблагоприятными ICER в контексте США. Анализ чувствительности показал, что предположения о соблюдении режима скрининга шейки матки, стоимости вакцины и естественной истории нецервикального рака, связанного с ВПЧ, могут иметь большое влияние на расчетную экономическую эффективность стратегий вакцинации. Однако, даже при самых крайних предположениях, обе модели почти повсеместно обнаружили, что рентабельность вакцинации против ВПЧ для взрослых в возрасте от 30 до 45 лет превышала 200 000 долларов за QALY. Единственное исключение было в сценарии, предполагающем несовершенное соответствие требованиям скрининга,где одна модель показала, что вакцинация в возрасте до 40 и, возможно, 45 лет может быть рентабельной, если принять верхний предел готовности платить 200 000 долларов за QALY.

Следует отметить, что стратегии вакцинации взрослых в возрасте от 30 до 45 лет оценивались в контексте двух стратегий профилактики, которые уже активно используются в США, которые служат для ограничения дополнительных успехов, которые могут быть достигнуты: вакцинация против ВПЧ среди молодых когорт женщин и мужчин, что обеспечивает некоторые преимущества коллективного иммунитета для более старших непривитых когорт, и скрининг шейки матки для женщин. Кроме того, вакцинация в более старшем возрасте может быть эффективной только для тех, кто восприимчив к инфекции (т.е. тех, кто в настоящее время не инфицирован, но подвергается новым инфекциям по мере старения), и тем не менее вероятность новых контактов с возрастом уменьшается [48]. Кроме того, из-за большого среднего времени ожидания между инфекцией и развитием рака,Преимущества вакцинации, как правило, накапливаются через несколько десятилетий в будущем и, таким образом, не учитываются при анализе экономической эффективности.

Сильной стороной этого анализа является то, что мы использовали 2 независимые, хорошо проверенные модели, которые использовались для ряда оценок в различных условиях. То, что мы варьируем в исходных данных, предположениях или структуре, отражает неопределенность в механизме заболевания или данных. Этот сравнительный анализ был также проведен в контексте того, что CDC обратился к нескольким независимым модельным группам с просьбой внести свой вклад в обсуждения ACIP. Несмотря на различия во всех моделях, мы обнаружили, что выводы качественно согласуются между теми моделями, которые не финансировались отраслью [25,49].

Кроме того, эта оценка позволила использовать обширную работу, проделанную консорциумом CISNET-Cervical для получения и стандартизации эмпирических данных для США, которые использовались для информирования входных данных модели. Консорциум CISNET-Cervical сосредоточился на детальном моделировании рекомендаций и результатов скрининга шейки матки; В нашем анализе чувствительности обе группы рассматривали несовершенный сценарий скрининга шейки матки, в котором обе модели включали подробные эмпирические данные для скрининга и направления на диагностическую оценку, и моделировали весь рекомендуемый диапазон последующих наблюдений и результатов лечения для женщин с положительным скринингом.Эта деталь важна, потому что предыдущие оценки показали, что критическая экономия затрат на вакцинацию достигается за счет избежания направлений на лечение выявленных при скрининге аномалий и ряда сложных последствий последующего наблюдения и эпиднадзора, которые такие направления обычно вызывают [50,51] . С другой стороны, цервикальный скрининг - очень эффективный механизм вторичной профилактики, с повышением абсолютной эффективности, особенно у женщин в возрасте от 25 до 30 лет. В общем, влияние вторичной профилактики рака шейки матки необходимо учитывать, и модели CISNET смогли добиться этого во всех деталях.с повышением абсолютной эффективности, особенно у женщин в возрасте от 25 до 30 лет. В общем, влияние вторичной профилактики рака шейки матки необходимо учитывать, и модели CISNET смогли добиться этого во всех деталях.с повышением абсолютной эффективности, особенно у женщин в возрасте от 25 до 30 лет. В общем, влияние вторичной профилактики рака шейки матки необходимо учитывать, и модели CISNET смогли добиться этого во всех деталях.

Наш анализ имеет несколько ограничений. Там, где это было возможно, мы ошибались, делая предположения, благоприятствующие увеличению возраста вакцинации, в том числе предполагая отсутствие задержки между сокращением случаев инфицирования ВПЧ в результате вакцинации и уменьшением остроконечных кондилом. Сходный подход, основанный на заболеваемости, использовался для нецервикального рака обеими моделями, в которых мы предположили, что может быть влияние вакцинации против ВПЧ на заболеваемость нецервикальным раком уже через 5 лет после вакцинации. Это минимальное время задержки соответствует Чессону и его коллегам [24,25], но в действительности может быть больше. Такие допущения относительно короткого времени ожидания служат для повышения расчетной рентабельности вакцинации взрослых, поскольку польза для здоровья реализуется раньше (и, следовательно, не обесценивается). К сожалению,Доказательства, подтверждающие смоделированные предположения о времени между инфицированием и развитием рака, очень ограничены. В случае рака шейки матки, где мы использовали относительно обширные данные для определения естественного времени ожидания от причинной инфекции ВПЧ до инвазивного рака шейки матки, как модели Гарварда, так и модели Policy1-Cervix оценили среднее время ожидания примерно в 26 лет [26 , 27]. Нецервикальный рак обычно диагностируется в более старшем возрасте, чем рак шейки матки (на 10–20 лет позже) [21]; Хотя скрининг шейки матки позволяет раньше диагностировать инвазивный рак, это может свидетельствовать о том, что период времени между причинной инфекцией ВПЧ и диагнозом рака больше для многих нецервикальных видов рака. При анализе чувствительности обе модели изучали влияние увеличения минимального времени пребывания до 40 лет на рак не шейки матки, что,как и ожидалось, значительно снизилась рентабельность вакцинации до возраста 45 лет. Данные о естественном течении, а именно о канцерогенном прогрессировании нецервикального рака, являются неопределенными. Чтобы оценить эту неопределенность более подробно, мы провели обширный анализ чувствительности в отношении заболеваемости предвакцинацией нецервикальных заболеваний, процента каждого заболевания, связанного с ВПЧ, выживаемости каждого рака и вредных свойств, связанных с каждым из заболеваний, связанных с ВПЧ. болезней, и обнаружил, что вакцинация в возрасте до 30 лет и старше не рентабельна. Однако, когда станут доступны более надежные данные, будет важно пересмотреть анализ и обновить результаты.рака шейки матки не определены. Чтобы оценить эту неопределенность более подробно, мы провели обширный анализ чувствительности в отношении заболеваемости предвакцинацией нецервикальных заболеваний, процента каждого заболевания, связанного с ВПЧ, выживаемости каждого рака и вредных свойств, связанных с каждым из заболеваний, связанных с ВПЧ. болезней, и обнаружил, что вакцинация в возрасте до 30 лет и старше не рентабельна. Однако, когда станут доступны более надежные данные, важно будет еще раз вернуться к анализу и обновить результаты.рака шейки матки не определены. Чтобы оценить эту неопределенность более подробно, мы провели обширный анализ чувствительности в отношении заболеваемости предвакцинацией нецервикальных заболеваний, процента каждого заболевания, связанного с ВПЧ, выживаемости каждого рака и вредных свойств, связанных с каждым из заболеваний, связанных с ВПЧ. болезней, и обнаружил, что вакцинация в возрасте до 30 лет и старше не рентабельна. Однако, когда станут доступны более надежные данные, важно будет еще раз вернуться к анализу и обновить результаты.и вредные свойства, связанные с каждым из заболеваний, связанных с ВПЧ, и обнаружили, что вакцинация в возрасте до 30 лет и старше не является рентабельной. Однако, когда станут доступны более надежные данные, будет важно пересмотреть анализ и обновить результаты.и вредные свойства, связанные с каждым из заболеваний, связанных с ВПЧ, и обнаружили, что вакцинация в возрасте до 30 лет и старше не является рентабельной. Однако, когда станут доступны более надежные данные, будет важно пересмотреть анализ и обновить результаты.

Мы не принимали во внимание потенциальные изменения в будущем бремени нецервикального рака (кроме воздействия вакцины) и вместо этого предположили, что текущие возрастные заболеваемость и смертность останутся постоянными с течением времени. По мере роста заболеваемости этими видами рака (например, рака ротоглотки у мужчин) мы можем недооценивать общую пользу вакцинации против ВПЧ, хотя неясно, будут ли дополнительные затраты и выгоды между разными возрастными порогами вакцинации будут переделаны.

Мы также сделали благоприятное предположение, что ни один человек не получил дозу меньше рекомендованной. Если курс неполной дозы обеспечивает снижение эффективности или ее отсутствие, тогда рентабельность вакцинации будет снижена. Кроме того, мы сделали благоприятное предположение, что ВПЧ-9 был на 95% эффективен в предотвращении новых инфекций ВПЧ, нацеленных на вакцинацию, как у женщин, так и у мужчин в возрасте до 45 лет, и что эта защита действовала на протяжении всей их жизни. Нет никаких доказательств испытаний, прямо свидетельствующих об эффективности ВПЧ-9 у взрослых женщин или мужчин среднего и старшего возраста. На сегодняшний день 2 крупных испытания показали, что вакцинация против ВПЧ-2 или ВПЧ-4 для женщин в возрасте до 45 лет в некоторой степени эффективна для предотвращения случаев стойкой инфекции ВПЧ после 4 лет наблюдения [8,9].Кроме того, нет испытаний, показывающих прямую эффективность какой-либо вакцины против ВПЧ у мужчин старше 26 лет.

Решение ACIP не рекомендовать наверстывающую вакцинацию старше 26 лет с учетом результатов наших моделей, которые предсказывали дополнительные улучшения здоровья при распространении вакцинации против ВПЧ на пожилые люди, но с непропорционально более высокой стоимостью. Результаты наших двух независимых моделей показывают, что вакцинация против ВПЧ взрослых женщин и мужчин в возрасте от 30 до 45 лет вряд ли будет представлять собой хорошее соотношение цены и качества в США.