Долгосрочная выживаемость после трансплантации печени у 4000 последовательных пациентов в одном центре

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Хорхе Рейес

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Рандип Кашьяп

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

С. Форрест Додсон

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Энтони Дж. Деметрис

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Крис Рупперт

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Карим Абу-Эльмагд

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Уоллис Марш

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Хуан Мадариага

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Джордж Мазариегос

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Дэвид Геллер

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

К. Эндрю Бонэм

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Тимоти Гайовски

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Томас Каччарелли

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Пауло Фонтес

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Томас Э. Старзл

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Джон Дж. Фунг

От Института трансплантологии Томаса Э. Старзла и отделений хирургии и патологии, Школы фармацевтических наук и Высшей школы общественного здравоохранения Питтсбургского университета, Питтсбург, Пенсильвания.

Абстрактный

Задача

Оценить долгосрочные результаты выживания большой когорты реципиентов трансплантата печени и определить статические и изменяющиеся факторы, которые повлияли на эти результаты с течением времени.

Сводные справочные данные

Трансплантация печени была принята в качестве терапевтического варианта для пациентов с терминальной стадией заболевания печени с 1983 года, с постоянным улучшением выживаемости пациентов в результате достижений в области иммуносупрессии и лечения, технических достижений и улучшений в обеспечении и сохранении. Несмотря на то, что во многих отчетах, включая данные реестра, описаны краткосрочные факторы, влияющие на выживаемость, в немногих отчетах изучались факторы, влияющие на долгосрочную выживаемость после трансплантации печени.

Методы

Четыре тысячи последовательных пациентов, перенесших трансплантацию печени в период с февраля 1981 г. по апрель 1998 г., были включены в этот анализ и находились под наблюдением до марта 2000 г. Влияние возраста донора и реципиента на момент трансплантации, пола реципиента, диагноза и года трансплантации были в сравнении. Также были изучены частота повторной трансплантации, причины повторной трансплантации и причина смерти.

Результаты

Общая выживаемость пациентов для всей когорты составила 59%; актуарная 18-летняя выживаемость составила 48%. Выживаемость пациентов была значительно выше у детей, реципиентов-женщин и пациентов, которым была проведена трансплантация после 1990 г. Частота повторных трансплантаций при остром или хроническом отторжении была значительно ниже при иммуносупрессии на основе такролимуса. Риск отказа трансплантата и смерти был относительно стабильным после первого года, при этом основными факторами потери были рецидив заболевания, злокачественные новообразования и возрастные осложнения.

Вывод

С течением времени наблюдалось значительное улучшение выживаемости пациентов и трансплантата, а потеря трансплантата в результате острого или хронического отторжения стала редкостью. Возрастные и связанные с заболеваниями причины потери трансплантата представляют наибольшую угрозу для долгосрочного выживания.

Хотя техника трансплантации печени была независимо описана в 1960 году, 1,2 только в 1963 году первая трансплантация печени человека была проведена в Университете Колорадо. 3 В период с 1963 по 1967 год во всем мире было предпринято девять таких попыток, но результаты были неудовлетворительными; о первой значимой выживаемости в 400 дней не сообщалось до 1967 года. 4 При терапии азатиоприном, кортикостероидами и антилимфоцитарными глобулинами в период с 1967 по 1980 год в Университете Колорадо было выполнено 170 трансплантаций печени, с показателем 1-летней выживаемости 30%. 4 Между 1968 и 1983 годами в Кембридже (Великобритания) было выполнено 138 трансплантаций печени с такими же плохими результатами. 5 С клиническим внедрением циклоспорина 6 и улучшением использования циклоспорина с добавлением кортикостероидов 7 выживаемость после трансплантации печени увеличилась более чем вдвое.

Имеются многочисленные сообщения об исходах выживаемости после трансплантации печени с краткосрочным и среднесрочным наблюдением. Однако имеется лишь несколько отчетов о долгосрочном наблюдении. 8–11 Объединенная сеть совместного использования органов (UNOS) начала сбор данных о результатах в октябре 1987 года, 12 но интерпретация этих данных ограничена неоднородностью программной практики (например, протоколы иммуносупрессии), различиями в классификации причин заболеваний печени, и отсутствие единообразия в последующих действиях. Цели нашего исследования - изучить отдаленные результаты после трансплантации печени у большой популяции пациентов из одного центра с периодом наблюдения до 18 лет и сравнить модели выживаемости, частоту повторных трансплантаций и причины смерти. в зависимости от возраста, диагноза, пола и года трансплантации.

МЕТОДЫ

Объектами исследования были 4000 последовательных пациентов, перенесших трансплантацию печени в период с февраля 1981 г., когда программа была запущена в Питтсбургском университете, по апрель 1998 г. Они получили 4947 аллотрансплантатов. Остальные 601 пациент в нашем общем опыте трансплантации печени, которые были исключены из анализа, включали 192 пациента, которым была проведена трансплантация в Медицинском центре VA, 59 пациентов получили комбинированные аллотрансплантаты печени / кишечника и 350, у которых не было как минимум 2-летнего наблюдения. -вверх. Средний срок наблюдения составил 9,4 ± 3,8 года (медиана 9,6, диапазон 2–18 лет). Было 2172 (54,3%) пациентов мужского пола и 1828 (45,7%) пациентов женского пола. Чтобы проанализировать влияние данного параметра на выживаемость, параметры, которые менялись в процессе набора пациентов (например, статус UNOS), были исключены из анализа.

Исследуемая популяция была разделена на четыре возрастные группы в зависимости от возраста реципиента на момент трансплантации и на три эпохи в зависимости от даты первой трансплантации (таблица 1). Эти три периода совпали с клиническим внедрением циклоспорина (эпоха A), появлением ортоклона OKT3 (Ortho, Raritan, NJ) и Viaspan (Dupont, Wilmington, DE) (эпоха B) и клиническим внедрением такролимуса (эпоха C. ). Показания к трансплантации печени у взрослых и детей в эти три эпохи представлены в таблице 2.

Таблица 1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ ПО ВОЗРАСТУ И ЭРАХ

Таблица 2. ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

AI, аутоиммунный гепатит; ОПН - острая печеночная недостаточность; ВГВ, вирус гепатита В; ВГС, вирус гепатита С; NANB, не A / Non-B; ПБЦ, первичный билиарный цирроз печени; PNCE - постнекротический цирроз, вызванный этанолом; ПСХ, первичный склерозирующий холангит.

Для расчета кривых выживаемости использовались оценки Каплана-Мейера. Различия в кривых выживаемости сравнивали, используя статистику логарифмических рангов. Различия в пропорциях проверяли с помощью критерия хи-квадрат (или точного критерия Фишера). Значение P менее 0,05 считалось статистически значимым. Для расчета относительного риска смерти был использован регрессионный анализ и определены 95% доверительные интервалы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Выживаемость пациентов

Актуарные показатели выживаемости пациентов для всей популяции через 1, 5, 10, 15 и 18 лет составили 79%, 67%, 57%, 50% и 48% соответственно (рис. 1). Хотя разница в выживаемости в эпохи A и B была небольшой, выживаемость в эпоху C была значительно лучше через 1, 5 и 10 лет. Показатели выживаемости составляли 71%, 59% и 52% для эпохи A, 78%, 63% и 53% для эпохи B и 86%, 72% и 60% для эпохи C соответственно (рис.2) ( P = 0,0001).

Рисунок 1. Общая выживаемость пациентов при сравнении выживаемости мужчин и женщин.

Рисунок 2. Выживаемость в эпоху трансплантации.

Показатели выживаемости младенцев (возраст 2 года и младше, группа I), детей (возраст 3–18 лет, группа II), взрослых (возраст 19–60 лет, группа III) и пожилых людей (возраст старше 60 лет, группа IV). ) существенно различались. 1-, 5-, 10-, 15- и 18-летняя выживаемость составила 73%, 68%, 66%, 64% и 64% для группы I, 80%, 76%, 72%, 68%. и 65% для группы II и 80%, 67%, 55%, 47% и 44% для группы III. Показатели для пожилых людей в течение 1, 5 и 14 лет после трансплантации составили 76%, 61% и 30% (рис. 3) ( P = 0,0001).

Рисунок 3. Выживаемость в зависимости от возраста пациента.

Показатели выживаемости для пациентов женского пола были значительно лучше, чем для мужчин, с коэффициентами выживаемости 1, 5, 10, 15 и 18 лет 77%, 64%, 53%, 44% и 44% для пациентов мужского пола. и 80%, 71%, 62%, 56% и 55% для женщин (см. рис. 1). Эти тенденции присутствовали независимо от анализируемой эпохи (данные не показаны).

Выживаемость по причине основного заболевания показана в таблице 3. Список диагнозов был разделен на девять категорий: заболевание печени, связанное с алкоголем; вирус гепатита С и более старый гепатит, не связанный с A / не B; злокачественные новообразования печени; аутоиммунные заболевания печени, включая первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и аутоиммунный гепатит; вирус гепатита В; метаболические заболевания печени; атрезия желчевыводящих путей; острая печеночная недостаточность; и другие. Были отмечены значительные различия в выживаемости: пациенты с атрезией желчных путей, метаболическими заболеваниями печени и аутоиммунными заболеваниями печени имели лучшие показатели выживаемости, чем другие пациенты. Наблюдалась значительная разница в выживаемости пациентов с алкогольным заболеванием печени в позднем посттрансплантационном периоде (>5 лет) по сравнению с пациентами с аутоиммунными заболеваниями печени (которые приблизительно совпадают по возрасту).Сходные, хотя и не значимые, различия наблюдались также у реципиентов гепатита С / без А / без В через 5 лет.

Таблица 3. ВЫЖИВАНИЕ ПО ДИАГНОСТИКЕ

AI, аутоиммунный гепатит; ВГВ, вирус гепатита В; HCV, вирус гепатита C, NANB, не A / не B; ПБЦ, первичный билиарный цирроз печени; ПСХ, первичный склерозирующий холангит.

Причины смерти

Одна тысяча шестьсот тридцать три пациента (40,8%) умерли за период наблюдения. Причины смерти через различные промежутки времени после трансплантации показаны в таблице 4. Инфекция была наиболее частой причиной смерти во все моменты времени, составляя 28,4% от всех смертей. Затем последовали рецидивирующие или новые случаи рака (11,6%), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (8,3%) и респираторных заболеваний (7,0%). Половина всех смертей произошла в течение первого года после трансплантации. Смертность через 2 года составляла от 1% до 4% в год (рис. 4). Смерть часто наступала в результате возрастных осложнений в III и IV группах (данные не представлены).

Рисунок 4. Изменение показателей смертности во времени.

Таблица 4. ПРИЧИНЫ СМЕРТИ В ПЕРИОД ПОСЛЕДУЮЩИХ ДЕЙСТВИЙ

Выживание трансплантата

Смерть пациента и повторная трансплантация рассматривались как потеря трансплантата. Общая выживаемость трансплантата через 1, 5, 10, 15 и 18 лет составила 70%, 59%, 49%, 44% и 41%. Тенденции выживаемости трансплантата были аналогичны тенденциям выживаемости пациентов с точки зрения эпохи трансплантата, пола и возраста на момент трансплантации (рис. 5).

Рисунок 5. Выживаемость трансплантата в зависимости от ( A) эпохи, ( B) пола и ( C) возрастного распределения.

Ретрансплантация

В течение периода наблюдения 774 пациента (19,4%) получили две трансплантаты, 148 (3,7%) получили три, 20 (0,5%) получили четыре и 5 (0,13%) получили более четырех трансплантатов. Частота повторных трансплантаций и причины повторных трансплантаций в разные эпохи представлены в таблице 5. В целом, частота ретрансплантации значительно снижалась в каждую последующую эпоху, с 33,4% в эпоху A до 23,7% в эпоху B и 13,4% в эпоху C (рис. 6A) ( P= 0,001). Частично это может быть результатом продолжительности наблюдения; однако во все эпохи равная доля первых повторных трансплантаций произошла в течение 30 дней после первоначальной трансплантации (данные не показаны). Отторжение как причина ретрансплантации значительно снизилось за последние 18 лет: 13,2% пациентов в эпоху A перенесли ретрансплантацию по поводу отторжения, и этот показатель снизился до 4,8% в эпоху B и 1% в эпоху C (см. Рис. 6B) ( P= 0,001). Частота тромбоза печеночной артерии упала с 8,1% в эпоху A до 6,7% в эпоху B и 3,8% в эпоху C (см. Рис. 6C). Хотя уровень первичной нефункции, по-видимому, не изменился заметно в эпохи A, B и C (см. Рис. 6D; этот показатель составлял 4,6%, 7,0% и 6,0% соответственно), использование доноров старше 50 лет увеличился с 1,5% в эпоху A до 3,3% в эпоху B и 22,5% в эпоху C (см. рис. 6E).

Рисунок 6. Изменения в частоте повторных трансплантаций в соответствии с ( A) эпохой, ( B) показанием для отторжения, ( C) показанием для тромбоза печеночной артерии и ( D) показанием для первичной нефункции. Также показано увеличение доли пожилых доноров ( E).

Таблица 5. ПРИЧИНЫ ПЕТРАНСПЛАНТАЦИИ ПО ERA

PNF, первичная нефункция.

Первичная нефункция и тромбоз печеночной артерии были наиболее частыми причинами ретрансплантации во все три эпохи. Выживаемость пациентов после повторной трансплантации оставалась значительно ниже по сравнению с первичной трансплантацией. Выживаемость пациентов для тех, кому не проводилась повторная трансплантация, составила 52% для первого трансплантата против 32% для второго, 25% для третьего и 13% для четвертого или большего количества трансплантатов через 10 лет (рис.7) ( P =. 001).

Рисунок 7. Выживаемость пациентов после одной, двух, трех и более чем трех трансплантатов через 1, 2, 5 и 10 лет после трансплантации.

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование представляет собой самую большую серию пациентов с трансплантацией печени из одного центра с такой продолжительностью наблюдения. О других больших сериях исследований тенденций выживаемости сообщили из США, Великобритании и Канады. 9,11,13–15 Это исследование подтверждает результаты предыдущих исследований, которые демонстрируют повышенную частоту поздней потери трансплантата вследствие рецидивирующих заболеваний, злокачественных новообразований, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений, хотя существуют определенные тенденции в отношении выживаемости пациентов с определенным диагнозом. с заболеванием печени, связанным с алкоголем, и с гепатитом C / не-A / не-B. Кроме того, это исследование демонстрирует заметное влияние меняющегося облика иммуносупрессии со значительным сокращением острых и хронических потерь, связанных с отторжением.

Благодаря успеху трансплантации печени, больше пациентов направляют на нее, и большему количеству пациентов старше 60 лет рассматривается возможность трансплантации. Эта возрастная группа пациентов составляла наиболее быстрорастущую популяцию пациентов с трансплантатами в нашем центре: число пациентов старше 60 лет увеличилось в 18 раз от эпохи A до эпохи C. Срок выживаемости был значительно меньше, чем у других возрастных групп. После первого года жизни основная причина смерти была связана с возрастными проблемами, включая сердечно-сосудистые, респираторные, цереброваскулярные заболевания и рак de novo. 16–18

Растущий спрос на трансплантацию печени вынудил многие центры рассмотреть возможность использования доноров старшего возраста. С 1991 г. более 20% доноров были старше 50 лет, традиционно считались «расширенными» донорами и имели худшие результаты. 19,20 По сравнению с 1,5% пожилых доноров до 1985 г. и 3% в период с 1981 по 1990 гг. Несмотря на использование таких доноров, общая выживаемость значительно улучшилась от эпохи А до эпохи С. Причины этих улучшений многочисленны и включают улучшенные диагностические и терапевтические меры при инфекционных осложнениях, улучшенная сохранность и определение факторов риска, влияющих на исход. 21,22 Однако наиболее заметными являются улучшения в режимах иммуносупрессии.Относительно небольшое количество повторных трансплантатов или неудач трансплантата из-за острого или хронического отторжения может частично быть связано с новым иммуносупрессивным агентом такролимусом, который использовался для первичной терапии в эпоху C и для спасательной терапии в эпоху B. 23,24 Это открытие совместимо с наблюдением, что такролимус дает больше свободы от отторжения и меньше отторжений, устойчивых к стероидам; в результате потеря трансплантата из-за отторжения стала редкостью. 25–29

Показания к трансплантации у детей за последние 18 лет существенно не изменились. Тем не менее, у взрослых была очевидна изменяющаяся картина показаний. Связанное с алкоголем заболевание печени становится все более заметным показателем, сравнимым только с гепатитом С, диагностика которого стала клинически доступной в 1991 году. Влияние различных процессов заболевания на долгосрочные результаты также очевидно. У взрослых регистрировались рецидивирующие заболевания, такие как первичные злокачественные новообразования печени, стеатогепатит, повторяющееся злоупотребление алкоголем, вирусный гепатит, синдром Бадда-Киари, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и аутоиммунный гепатит, которые по-разному влияют на выживаемость. 30–33 Рецидивирующее заболевание не встречается в такой же степени у детей, и это частично объясняет значительно лучшую долгосрочную выживаемость в этой популяции.Даже дети с признаками первичного злокачественного новообразования печени чувствуют себя лучше, чем взрослые (10-летняя выживаемость 21% у взрослых и 50% у детей). 34,35

Что касается конкретного диагноза трансплантата, наблюдались заметные тенденции в отношении ранней и поздней выживаемости. Это было очевидно у пациентов, перенесших трансплантацию по поводу связанного с алкоголем заболевания печени и гепатита C / не-A / не-B. При алкогольном заболевании печени общая выживаемость пациентов не отличалась от других показаний, 36 но наблюдалась существенно другая картина ранней и поздней выживаемости. Ранняя выживаемость (0–5 лет после трансплантации) была лучше по сравнению с таковыми с другими показаниями, но через 5 лет выживаемость была значительно ниже у пациентов с алкогольным заболеванием печени. Основная причина выживания пациента и трансплантата оказалась неиммунологической; это не было связано с рецидивизмом.Большинство поздних смертей были связаны с раком de novo и сердечно-легочными и цереброваскулярными событиями. Риск смерти был в 2,3 раза выше в группе алкоголиков после 5 лет после трансплантации.

У пациентов, перенесших трансплантацию вируса гепатита C (ранее не A / non-B), влияние гепатита C после трансплантации неясно. Почти универсальный показатель повторного инфицирования 37 и высокая частота клинических проявлений гепатита предполагают, что долгосрочное выживание находится под угрозой. В нескольких исследованиях с коротким периодом наблюдения инфекция гепатита С после трансплантации существенно не повлияла на 5-летнюю выживаемость, но у большинства пациентов она перерастает в хронический гепатит, а у некоторых пациентов может развиться в цирроз. 38,39 В этой серии анализ показывает, что рецидивирующая инфекция гепатита С может снизить долгосрочную выживаемость. Хотя на протяжении всего периода исследования наблюдалось устойчивое снижение выживаемости пациентов и трансплантатов, а выживаемость пациентов не отличалась до 5 лет,в последующий период наблюдалось непропорциональное (хотя и незначительное) снижение выживаемости по сравнению с другими невирусными, доброкачественными показаниями.

Недавно было предложено, чтобы пациенты не подвергались трансплантации печени, если их 5-летняя ожидаемая продолжительность жизни менее 50% (д-р Джон Лейк, Американское общество трансплантологии, личное обсуждение). На основании представленных здесь данных нельзя исключать пациентов по возрасту, полу или диагнозу (за исключением злокачественных новообразований у взрослых). Даже эти критерии могут измениться. Используя многомерный аналитический подход, Marsh et al 40 продемонстрировали, что пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой без макрососудистой инвазии и без положительных лимфатических узлов имели более чем 50% шанс выжить через 5 лет после трансплантации печени.

Поскольку результаты после ретрансплантации не достигают этого порога, можно изначально предположить, что пациенты не должны проходить ретрансплантацию. Однако различные анализы также выявили пациентов с повышенным риском смерти после повторной трансплантации 21,22,41, и это также может улучшить исходы для этих пациентов.

ВЫВОДЫ

Это исследование демонстрирует, что трансплантация печени продолжает развиваться, прогресс во многих хирургических и медицинских аспектах приводит к повышению выживаемости. Общая выживаемость пациентов в возрасте 18 лет составляет 48%, что подтверждает вывод конференции по развитию консенсуса NIH 1983 г. о том, что трансплантация печени является «терапевтическим методом лечения терминальной стадии заболевания печени, который заслуживает более широкого применения». Это особенно верно с учетом того, что выживаемость в последнее время значительно выше, чем в предыдущие периоды. При снижении частоты повторных трансплантаций и снижении частоты потери трансплантата из-за острого или хронического отторжения при применении современных иммуносупрессивных препаратов перспективы улучшения долгосрочной выживаемости обнадеживают. Однако,рецидив первоначального заболевания и смерть от возрастных проблем у пожилого населения, вероятно, ограничат нашу способность достичь максимальных результатов выживания.

Подтверждение

Авторы благодарят Эдварда Грея за его помощь в создании файлов из интерфейса электронной базы данных для трансплантации (EDIT) для статистического анализа.

Обсуждение

Доктор Уильям К. Мейерс (Вустер, Массачусетс): Вероятно, эта статья станет одной из самых цитируемых статей по трансплантологии в ближайшие годы. Авторы предоставили нам простые и точные ответы на вопросы, которые часто задают нам пациенты, лечащие врачи и другие люди, - о реальных результатах трансплантации печени. Стратификации авторов в отношении выживания просты, понятны и красиво представлены.

Важен глобальный характер этой статистики. Они принимают во внимание все переменные, будь то агрессивный характер донорской политики, тяжесть заболевания или типы иммуносупрессии. Также особенно уместно, чтобы эти цифры были получены из нашего ведущего центра трансплантации печени за последние два с лишним десятилетия.

У меня два вопроса. Один из них является своего рода тестом на избирательность: включены ли в эти данные живые или другие виды разделенной печени? Во-вторых, как авторы предлагают нам использовать эти данные? Как золотые стандарты? В качестве промежуточных данных? Есть ли у них соответствие с чем-то вроде номеров рекомендаций по утверждению Medicare? Другими словами, в чем вы видите ограничения ваших собственных данных?

Докладчик д-р Джон Дж. Фанг (Питтсбург, Пенсильвания): Эта серия статей не включает наш жизненный опыт доноров. Это первичные трансплантаты трупа. Мы не выполняли много операций по пересадке живых доноров в Питтсбурге.

Я подозреваю, что, как и во многих других сериях по анализу долгосрочных результатов, если необходимо включить живых доноров, их нужно будет каким-то образом стратифицировать из-за различий в тяжести пациентов, характеристик реципиентов, а также различий. в сохранности и донорском качестве.

Что я считаю основным ограничением данных? Как вы понимаете, количество данных, которые могут быть представлены в такой настройке, ограничено. Мы провели более подробный анализ подмножеств. Например, наш анализ пациентов со злокачественными новообразованиями показал, что есть достаточно благоприятные характеристики, и мы разработали модели для прогнозирования таких результатов.

Для чего можно использовать эти данные? Их можно использовать для влияния на политику в отношении покрытия. Например, Medicare продолжает отказывать в страховом покрытии пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой, даже если у них есть благоприятные характеристики. Такие политики должны быть осведомлены об этих достижениях.

Я думаю, что основное ограничение этого исследования в основном состоит в том, что в нем не рассматриваются детали, касающиеся специфики. Но я верю, что это дает возможность взглянуть на эволюцию трансплантации печени на протяжении всей ее истории.

Д-р Стюарт Дж. Кнехтл (Мэдисон, Висконсин): Джон, я хотел бы поздравить вас и ваших коллег из Университета Питтсбурга с поистине замечательной серией из 4000 трансплантаций печени, выполненных в вашем центре. С тех пор, как доктор Старзл и его команда, теперь возглавляемая доктором Фангом, установили трансплантацию печени в качестве окончательного лечения терминальной стадии заболевания печени, ваша группа стала пионером в разработке технических аспектов трансплантации печени, представила FK506 в качестве иммунодепрессанта, обучила многих из них. хирурги по пересадке печени в Америке, и составили самую большую серию операций по пересадке печени. Таким образом, у вас есть уникальная возможность оценить отдаленные результаты трансплантации печени. У меня четыре вопроса.

Во-первых, принимая во внимание ваше наблюдение, что инфекция и рак составляют 40% долгосрочных смертей, не было бы разумным сделать вывод, что иммуносупрессия была слишком тяжелой для оптимального долгосрочного лечения? Вы и ваша группа сообщили о постепенной отмене всей иммуносупрессии у выбранной серии пациентов с трансплантацией печени со стабильной функцией трансплантата. Основываясь на данных, которые вы нам только что показали, каковы ваши рекомендации в отношении длительного лечения иммуносупрессии у реципиентов трансплантата печени? Насколько правильно на основе данных, которые вы показали?

Во-вторых, из ваших результатов ясно, что по сравнению с пересаженными сердцем, легкими и почками печень гораздо менее восприимчива к хроническому отторжению, отсюда и низкая скорость потери трансплантата, которую вы показали. Как вы думаете, почему печень относительно менее подвержена хроническому отторжению?

В-третьих, вы определили несколько групп реципиентов с плохими долгосрочными результатами, включая пациентов старше 60 лет, пациентов с алкогольной болезнью печени, пациентов с гепатитом B и C и ретрансплантатов. Как эти факты должны влиять на выбор именно этих групп пациентов для трансплантации?

В-четвертых, никто точно не знает, как долго может функционировать трансплантированная донорская печень. Обнаружили ли вы какой-либо неблагоприятный эффект от трансплантации более старой донорской печени очень молодому реципиенту с точки зрения долгосрочной функции или результата?

Д-р Фанг: Д-р Кнехтл, для меня большая честь, что вы также ознакомитесь с этой статьей, потому что Университет Висконсина внес огромный вклад в область трансплантации печени и, я думаю, внес основополагающий вклад, один из которых было использование решения UW для нашей консервации. Чтобы ответить на ваши вопросы:

Первая проблема - снижение длительной иммуносупрессии как способ контролировать заболеваемость инфекциями и раком. Как вы упомянули, мы участвовали в проспективных испытаниях по отлучению от груди. На данный момент мы только проспективно отлучили от груди около 100 пациентов, из которых сейчас 40 пациентов не имеют иммуносупрессии. Это по-прежнему медленный процесс из-за строгих требований к введению этого протокола отлучения; однако это исследование методом проб и ошибок. Нам нужно попытаться понять, какие факторы связаны с толерантностью. NIH спонсирует сеть иммунной толерантности, которая сосредоточится на анализах, чтобы предсказать, кто будет толерантным. Я думаю, что более масштабные испытания по отлучению от груди должны подождать этого типа усилий, либо как способ лучше предсказать, кто может быть отлучен от иммуносупрессии, либо чтобы служить дополнительным исследованием в научных целях.Но наша политика заключалась в том, чтобы как можно быстрее снизить иммуносупрессию у этих пациентов. Я действительно верю, что печень обладает толерогенными качествами, и они имеют прямое отношение к концепции химеризма, предложенной доктором Старзлом, особенно учитывая гематопоэтическую природу печени.

Что касается полезности отбраковки пациентов с высоким риском смерти от трансплантации, это зависит от того, что общество считает подходящим порогом. Если, как предположил доктор Джек Лейк, пятилетняя выживаемость составляет 50%, то пациенты старше 60 лет все еще могут быть трансплантированы. Я думаю, что нам, как группе хирургов-трансплантологов и врачей, нужно понимать, что в группах «высокого риска», таких как гепатомы и ретрансплантация, есть пациенты, которым можно провести трансплантацию с хорошими результатами. Мы должны определить с помощью этих видов анализа, какие пациенты из категории высокого риска будут чувствовать себя хорошо.

Наконец, мы изучили пожилых доноров (>50 лет) и более молодых реципиентов. Имеется общее негативное воздействие, но риск, похоже, является предварительным.

Д-р Горан Б. Клинтмальм (Даллас, Техас): Питтсбург проложил нам путь не только технически, но и иммунологически, и не в последнюю очередь в политике трансплантации. И доктор Фанг, вы сами взяли на себя огромную нагрузку в этом последнем подвиге.

Двое из предыдущих участников дискуссии затронули вопрос о группах с плохой выживаемостью, о ретрансплантации. Какова ваша политика в Питтсбурге? Вы никогда не боялись брать на себя инициативу в прошлом, и я уверен, что вы делаете это и сейчас.

Доктор Фунг: Спасибо за ваш вопрос о факторах риска при ретрансплантации и трансплантации у пожилых пациентов. Мы оцениваем пожилых людей физиологически. Я думаю, что это, вероятно, единственный способ воздать должное пациентам из этой категории. Если они физиологически моложе, чем кажутся, то мы их пересадим.

С точки зрения ретрансплантации, пациенты, которые достигли критического состояния 2A с почечной недостаточностью, тяжелым истощением и другими факторами риска, для которых мы не рассматриваем первичную трансплантацию, не будут повторно трансплантированы в нынешнюю эпоху.

Д-р Нэнси Л. Ашер (Сан-Франциско, Калифорния): Для меня самой важной информацией, полученной в результате этого анализа, был вопрос о рецидивирующих заболеваниях, особенно о пациентах с гепатитом B, гепатитом C и алкогольной болезнью печени. Были достигнуты огромные успехи в лечении, предотвращающем рецидивы болезни. Можете ли вы рассказать аудитории о вашем подходе к этим пациентам?

Д-р Фанг: Вы из Сан-Франциско, и вы цените влияние вирусного гепатита даже больше, чем мы с пациентами, которых мы видим в Питтсбурге. Гепатит С является самым быстрорастущим показанием к трансплантации печени в Соединенных Штатах, и все мы знаем, что почти 100% из них будут инфицированы повторно. Благодаря международному вкладу в понимание того, как их предотвратить, фармацевтическим средствам для лечения рецидивирующего гепатита С или профилактике гепатита С, мы надеемся, что появится способ уменьшить потери трансплантата в долгосрочной перспективе. При этом, однако, мы не видим статистически значимого снижения на данный момент. Я по-прежнему считаю, что это вполне удовлетворительное выживание, не беспокоясь о рецидиве болезни.

Но алкогольная болезнь печени оказалась довольно неожиданной в плане долговременного снижения выживаемости. Было ясно, что эти пациенты умерли в основном от сердечно-сосудистых заболеваний и рака de novo. Когда мы проанализировали их факторы риска, у этих пациентов алкоголь и курение, как правило, идут рука об руку. Я думаю, что более тщательное наблюдение за ухом, носом и горлом, а также наблюдение за пищеварением при злокачественных новообразованиях, вероятно, является одним из способов либо предотвратить их, либо поймать их на этапе, когда мы можем их лечить.

Сноски

Для переписки: Джон Фанг, доктор медицины, доктор философии, 4-й этаж клиники Фальк, 3601 Пятая авеню, Университет Питтсбурга, Питтсбург, Пенсильвания 15213.

Представлено на 120-м ежегодном собрании Американской хирургической ассоциации, 6–8 апреля 2000 г., в отеле Marriott, Филадельфия, Пенсильвания.